Key information

Title
Sporbart partikulært materiale for legemiddelavlevering omfattende et matriseeller membranmateriale, et legemiddel, og et T1- og et T2*- magnetisk resonans kontrastmiddel
Application number
20064088
Case type
National
Status
30.09.2013 Ikke betalt årsavgift
Filed
12.09.2006
Effective date
12.09.2006
Publicly available
13.03.2008
Applicant
Epitarget AS (NO)
Owner
Epitarget AS (NO)
Inventor
Sigrid Fossheim (NO) et al.
Granted
30.08.2010
Patent number
329127

Abstract and drawing

Disclaimer: This text has been machine-scanned and may contain errors – please refer to "Publications" for legally binding content.
Det foreliggende oppfinnelsen beskriver et legemiddelavleveringssystem som tillater overvåking av romlig posisjon og legemiddelfrigjøring, så vel som fremgangsmåter og anvendelser derav. Mer spesielt omfatter legemiddelavleveringssystemet legemiddelbærende partikler omfattende magnetisk resonans avbildings kontrastmidler.

Publications

B1A
Checking availability of the latest published version...

Documents

 Expand Download files (2)
Date
 Date Doc. No. Process Case number In/Out Journal description To/from
 23.04.2014 28-01 Saksbehandling 20064088 UT PT Batch Opphørt Patent - SPC for ikke betalt årsavgift (3311)
02.12.2013 27-01 Saksbehandling 20064088 UT Batch STARTGRACE Patent varsel ikke betalt
08.09.2010 26-01 Saksbehandling 20064088 UT Registreringsbrev Nasjonal Patent
19.08.2010 25-01 Saksbehandling 20064088 UT Patentskrift Epitarget AS
06.05.2010 24-01 Saksbehandling 20064088 UT Medelelse om patent Epitarget AS
13.01.2010 23-02 Saksbehandling 20064088 INN PT - 7 Beskrivelse Epitarget AS
13.01.2010 23-01 Saksbehandling 20064088 INN Korrespondanse (hoved dok) Epitarget AS
20.11.2009 22-01 Saksbehandling 20064088 UT Realitet patent Epitarget AS
28.08.2009 21-07 Saksbehandling 20064088 INN Krav
28.08.2009 21-06 Saksbehandling 20064088 INN Hovedbrev
28.08.2009 21-05 Saksbehandling 20064088 INN Annet dokument
28.08.2009 21-04 Saksbehandling 20064088 INN Annet dokument
28.08.2009 21-03 Saksbehandling 20064088 INN Annet dokument
28.08.2009 21-02 Saksbehandling 20064088 INN Annet dokument
28.08.2009 21-01 Saksbehandling 20064088 INN Korrespondanse (hoved dok)
17.04.2009 20-01 Saksbehandling 20064088 UT PT Realitet_patent (2009.04.17)
06.03.2009 19-03 Saksbehandling 20064088 INN Krav
06.03.2009 19-01 Saksbehandling 20064088 INN Korrespondanse (hoved dok)
05.03.2009 18-03 Saksbehandling 20064088 INN r5 nytt kravsett 20064088.pdf - 7 Krav
05.03.2009 18-02 Saksbehandling 20064088 INN r5 besvarelse 20064088.pdf - 7 Hovedbrev
05.03.2009 18-01 Saksbehandling 20064088 INN Korrespondanse (hoved dok)
18.12.2008 17-01 Saksbehandling 20064088 INN Korrespondanse (hoved dok)
05.11.2008 16-01 Saksbehandling 20064088 INN Korrespondanse (hoved dok)
04.08.2008 15-01 Saksbehandling 20064088 UT PT Realitet_patent (2008.08.04)
04.07.2008 14-01 Saksbehandling 20064088 UT Patent - Reminder of first annual fee (2008.07.04)
31.03.2008 12-04 Saksbehandling 20064088 INN Patenttegninger
31.03.2008 12-03 Saksbehandling 20064088 INN Krav
31.03.2008 12-02 Saksbehandling 20064088 INN Beskrivelse
31.03.2008 12-01 Saksbehandling 20064088 INN Korrespondanse (hoved dok)
31.03.2008 11-03 Saksbehandling 20064088 INN Annet dokument
31.03.2008 11-02 Saksbehandling 20064088 INN Patenttegninger
31.03.2008 11-01 Saksbehandling 20064088 INN Korrespondanse (hoved dok)
30.01.2008 10-01 Saksbehandling 20064088 UT Henlagt manglende svar (2008.01.30)
27.12.2007 09-01 Saksbehandling 20064088 UT Henlagt manglende svar (2007.12.27)
29.10.2007 08-01 Saksbehandling 20064088 UT Uttalelse i Patentsøknad (2007.10.29)
30.07.2007 07-01 Saksbehandling 20064088 UT PT Realitet_patent (2007.07.30)
27.04.2007 06-02 Saksbehandling 20064088 INN Beskrivelse, krav, sammendrag (annet språk)
27.04.2007 06-01 Saksbehandling 20064088 INN Korrespondanse (hoved dok)
02.04.2007 05-01 Saksbehandling 20064088 UT PT Realitet_patent (2007.04.02)
24.03.2007 04-01 Saksbehandling 20064088 UT PT Realitet_patent (2007.03.24)
09.03.2007 03-01 Saksbehandling 20064088 UT PT Infobrev til oppfinner (2007.03.09)
13.09.2006 02-04 Saksbehandling 20064088 INN Erklæring: søkers rett til oppfinnelse
13.09.2006 02-03 Saksbehandling 20064088 INN Beskrivelse, krav, sammendrag (annet språk)
13.09.2006 02-02 Saksbehandling 20064088 INN Patenttegninger
13.09.2006 02-01 Saksbehandling 20064088 INN Korrespondanse (hoved dok)
12.09.2006 01-05 Saksbehandling 20064088 INN Erklæring: søkers rett til oppfinnelse
12.09.2006 01-04 Saksbehandling 20064088 INN Beskrivelse, krav, sammendrag (annet språk)
12.09.2006 01-03 Saksbehandling 20064088 INN Patenttegninger
12.09.2006 01-02 Saksbehandling 20064088 INN Tilleggsskjema Oppfinnere/Designere
12.09.2006 01-01 Saksbehandling 20064088 INN Søknadsskjema PT (PT Form)

Description, claims and drawings

Disclaimer: This text has been machine-scanned and may contain errors – please refer to "Publications" for legally binding content. Description
Sporbart partikulært materiale for legemiddelavlevering omfattende et matrise-eller membranmateriale, et legemiddel, og et T1- og et T2*- magnetisk resonans kontrastmiddelDen foreliggende oppfinnelsen vedrører en legemiddelavleveringspartikkel som tillater overvåkning av romlig posisjon og legemiddelfrigjøring. Mer spesielt vedrører oppfinnelsen legemiddelbærende partikler omfattende magnetisk resonans avbildings kontrastmidler, så vel som anvendelser derav.En alvorlig begrensning ved tradisjonell medisinsk behandling er mangelen på spesifisitet, det vil si, legemidler målretter ikke spesifikt det syke området, men påvirker, i all vesentlighet, alt vev. Denne begrensningen er spesielt tydelig ved kjemoterapi, hvor alle delende celler påvirkes, hvilket legger begrensninger på behandlingen. En strategi for å oppnå forbedret legemiddelspesifisitet er inkorporering eller innkapsling av legemidler, for eksempel i liposomer, plurogeler og polymerpartikler. For å videre forbedre effektivitet er ultralyd- (US) mediert legemiddelfrigjøring fra slike partikler beskrevet i flere publikasjoner, for en gjennomgang se Pitt et al. (2004). Andre tilnærminger er varmemediert frigjøring og lysmediert frigjøring. Alle disse teknikkene er lovende i laboratoriet eller tidlige prekliniske studier, men den kliniske verdien er ennå ikke fastsatt. En utfordring i dette henseende er å overvåke både akkumulering av legemiddelavleveringsenheten i sykdomsområdet og omfanget av legemiddelfrigjøring.Magnetisk resonans avbildning (MRI) er en avbildningsfremgangsmåte rutinemessig anvendt i medisinsk diagnostikk. Fremgangsmåten baseres på vekselvirkninger mellom radiobølger og kroppsvevsvannprotoner i et magnetisk felt. Signalintensiteten av et gitt vev er avhengig av flere faktorer inklusiv protontetthet, spin lattice (T1) og spin-spin (T2)-relaksasjonstider av vevsvannprotoner. Vev med redusert T2 vil typisk fremkomme som et område med lav signalintensitet på standard T1- og/eller T2 (T2*)-vektede MR-bilder, mens vev med redusert T1 vil visualiseres på standard T1-vektede MR-bilder som et område av høy signalintensitet.Kontrastmidler anvendes innen avbildning for å øke signalintensitetsforskjellen mellom området av interesse og ba kg runns ve vet for slik å forsterke kontrasten. I MRI oppnås en økning i signalintensitetsforskjell mellom to vev, gjennom kontrastmiddelets evne til å selektivt redusere T1 og/eller T2 av vannprotoner i et gitt vev relativt til et annet. Effektiviteten av et MRI-kontrastmiddel til å redusere T1 og T2 av vannprotoner defineres som henholdsvis T1- og T2-relaksiviteten (r1 og r2). Jo høyere relaksivitet, jo mer effektivt er middelet til å redusere relaksasjonstidene av vannprotoner.Flere klasser av MRI-kontrastmidler eksisterer, hvor klassifisering avhenger av deres kliniske anvendelser, relaksasjons- og magnetiske egenskaper. Med hensyn til magnetiske egenskaper, skiller man mellom paramagnetiske og superparamagnetiske midler. Paramagnetiske midler er typisk basert på lantanidmetallioner, gadolinium (Gd3+), dysprosium (Dy3+) og transisjonsmetallioner, mangan (Mn2+ og Mn3+) og jern (Fe2+, Fe3+). På grunn av toksisitet må disse paramagnetiske metallionene administreres i form av stabile kelater eller andre stabiliserende enheter.Stabiliserende enheter kan være partikulære bærere slik som liposomer. Liposomer er sfæriske kolloidale partikler bestående av et eller flere fosfolipidbilag som omslutter et vandig indre. Innkapsling av material i det vandige indre eller inkorporering inn i fosfolipid bilaget tilveiebringer en metode for å endre biodistribusjonen av materiale og oppnå konsentrasjon-tid eksponeringsprofiler i målvev som ikke med letthet oppnås med fritt, dvs. ikke-liposomalt, materiale. I tillegg har anvendelse av sterisk stabilisert og/eller ligandmålrettet I i poso rna vie ve ring banet veien for flere attraktive medisinske anvendelser, slik som medisinsk behandling av tumorer og betennelsesseter. Noen eksempler på markedsførte parenterale liposomale legemiddelformuleringer er: AmbisomeR, inneholdende amphotericin B (antifungalt middel), CaelyxR inneholdende doxorubicin (kjemoterapeutisk middel) og DaunoXomeR inneholdende daunorubicin (kjemoterapeutisk middel). Liposomer er også grundig undersøkt som bærere for paramagnetiske og superparamagnetiske materialer, men hittil er ingen liposomale MRI-kontrastmidler kommersielt tilgjengelig.Liposomer eller andre partikler inneholdende paramagnetiske midler reduserer T1 av vevsvannprotoner gjennom såkalte dipolare relaksasjonsmekanismer. De siste bidrar også til en T2-reduksjonseffekt. Et annet mulig bidrag til T2-reduksjonen er susceptibilitets-, også benevnt T2*-, effekten av liposomene. Evnen til paramagnetiske liposomer til å redusere T1 og/eller T2(T2*) avhenger blant annet av de fysikalsk-kjemiske egenskapene til både liposomet og det paramagnetiske middelet involvert, så vel som lokaliseringen av sistnevnte innen liposomet. For eksempel, i tilfelle av liposominnkapslet Gd-kelat medieres den dipolare T1-relaksasjonseffekten ved en utvekslingsprosess av vannmolekyler mellom liposomets indre og ytre, dvs. bulk-vann (Barsky et al. 1994). Avhengig av de fysikalsk-kjemiske egenskapene av liposomet og Gd-kelatet, er den dipolare relaksasjonseffekten enten i de langsomme vannutvekslings- eller hurtige vannutvekslingsregimene. I forenklet terminologi vil kombinasjonen av lav liposommembranpermeabilitet og innkapslet Gd-middel i tilstrekkelige høye mengder, resultere i en utvekslingsbegrenset relaksasjonseffekt som gir en samlet lav liposom T1-relaksivitet. Forskjellige in vitro studier har vist hvordan liposomstørrelse og sammensetning av liposommembranen påvirker T1-relaksiviteten av liposominnkapslet Gd-middel under langsom vannutbyttebetingelser (Tilcock et al. 1989, Fossheim et al. 1999a). I motsatt fall, når membranpermeabiliteten er høy nok til å fjerne alle utbyttebegrensninger (dvs. hurtig vannutbyttingsregime) og indusere lekkasje, så er den liposomale T1-relaksiviteten høy og lik relaksiviteten av det frie (ikke-innkapslede) Gd-middelet (Fossheim et al. 1999a, 2000). De samme underliggende mekanismene gjelder for dipolar mediert T2-relaksasjonseffekt av systemene ovenfor. Dog, så lenge hurtige vannutbyttingstilstander råder, vil liposominnkapslet Gd-middel fortrinnsvis virke som et T1-middel og øke signalintensiteten av et gitt vev.Partikulære (for eksempel liposomale) paramagnetiske midler kan også anses som en magnetisert partikkel på grunn av inneslutting av en høy mengde av paramagnetisk materiale innen partikkelen. I slike tilfeller kan langtvirkende relaksasjonsmekanismer utvikles med opprinnelse fra de magnetiske feltgradientene indusert av forskjellen i magnetisk følsomhet mellom liposomet (inneholdende middelet) og bulk. Disse langtvirkende relaksasjonsmekanismene er ikke avhengige av va nn utbytte og refereres vanligvis til som susceptibilitets- eller T2*-effekter. Susceptibilitseteffekter reduserer typisk signalintensiteten av et gitt vev. For å kunne maksimere susceptibilitetseffektene, anvendes paramagnetiske materialer som haren høy magnetisk følsomhet eller mer fortrinnsvis anvendes superparamagnetiske jernoksider.Med hensyn til paramagnetiske susceptibilitetseffekter, er vanligvis Dy-baserte forbindelser foretrukne materialer på grunn av en to ganger så høy magnetisk susceptibilitet som Gd-baserte forbindelser. Faktisk har studier vist potensialet av Dy-kelater som susceptibilitetsmidler per se eller tilstede i partikler; ingen interfererende T1-effekt vil forekomme på grunn av den svært dårlige dipolare relaksasjonseffekten av Dy3+-ioner (Fossheim et al. 1997, 1999b).I funksjonelle benevnelser vil et liposominnkapslet Gd-middel fortrinnsvis virke som etT1-middel når faktorer slik som høy membranpermeabilitet fremmer hurtig vannutbytting mellom liposomets indre og ytre. I tilfeller av lav membranpermeabilitet og langsom vannutbytting, vil liposominnkapslet Gd-middel fortrinnsvis virke som et T2*-middel. De samme konklusjonene kan trekkes for liposomer inneholdende Gd-middel inkorporert eller bundet til den indre overflaten av liposommembranen. Et liposomalt Dy-middel vil virke som et T2*-middel uten hensyn til membranpermeabilitet og/eller lokalisering i liposomet.Liposomale formuleringer inneholdende Gd-midler er kjent innen faget, mens fremstilling eller anvendelse av liposomale Dy-kelater ikke er rapportert.EP1069888B1, inkorporert heri ved referanse i sin helhet, beskriver et kontrastmedium for avbildning av et fysiologisk parameter, nevnte medium omfattende et matrise- eller membranmateriale og minst et magnetisk resonans kontrastfrembringende specie, nevnte matrise- eller membranmateriale responsivt til et forvalgt fysiologisk parameter og responsen er en økt matrise- eller membranpermeabilitet eller kjemisk eller fysisk nedbrytning av matrise- eller membranmaterialet, for å forårsake kontrasteffektiviteten av nevnte kontrastfrembringende specier til å variere i respons til nevnte parameter. '888B1 nevner ikke koformulering av legemidler og kontrastmidler. Følgelig er det ingen diskusjon av legemiddelfrigjøring og nødvendigheten av å overvåke den romlige posisjon, akkumulering og konsentrasjon av en legemiddelbærende partikkel, ei heller nødvendigheten av å overvåke effektiviteten av legemiddelfrigjøring. For å konkludere fremlegges ingen løsing på det foreliggende problemet i '888B1.Rubesova et al. (2002) beskriver Gd-merkede liposomer for overvåkning av liposominnkapslet kjemoterapi. Denne partikkelen har en høy vannpermeabilitet og utviser ingen vannutbyttingsbegrensninger ved fysiologisk temperatur, hvilket kun gjør den anvendbar for overvåkning av romlig posisjon. Følgelig er nødvendigheten av å samtidig overvåke posisjon, partikkelkonsentrasjon og legemiddelfrigjøring verken realisert eller løst.Bednarski et al. (1997) rapporterer anvendelse av liposominnkapslet Gd-DTPA som en MR-påvisbar modell for farmasøytiske midler. Bednarski et al anvender liposomalt Gd-kelat for å spore posisjonen av liposomet. Overvåkning av legemiddelfrigjøring nevnes ikke og ingen løsning foreslås.US 2004/0253184 (Li et al) beskriver et liposom med polymeriserbare funksjonelle grupper og et metallkelat for festing av for eksempel et MRI ( Magnetic Resonance Imaging) kontrastmiddel, samt antistoffer og ligander for in vivo binding av celloverflatereseptorer. Kontrastmidlene festes alltid på liposom-membranen og kan blant annet være dysprosium eller gadolinium. En kombinasjon av forskjellige MRI kontrastmiddeltyper synes ikke beskrevet.WO 98/44910 (Lang) beskriver et liposom inneholdende et paramagnetisk kelat, for eksempel GdDTPA-MBA, og et legemiddel. Det neves også frigivelse ved hjelp av ultralyd, men kun for å skape hypertermi som igjen kan gi legemiddelfrigivelse. Lang nevner imidlertid ikke en kombinasjon av to eller flere MRI kontrastmiddeltyper, ei heller kombinasjon av MRI kontrastmidler med enten hovedsaklig T1 eller T2* egenskaper, hvor T1 agenset er beskyttet mot bulk vann.WO 2004/023981 (Viglianti et al) beskriver såkalte envirosensitive liposomer designet for å frigi legemidler under spesifikke betingelser som for eksempel høy temperatur, pH, eller akustiske felt. Disse liposomene kan inneholde blant annet legemiddel og et kontrastmiddel, for eksempel gadolinium eller dysprosium. Viglianti nevner ikke kombinasjoner av kontrastmidler med enten hovedsaklig T1 eller T2* egenskaper, ei heller at T1 agenset alltid må være skjermet for bulk vann inntil frigivelse.Zang et al og Vånder Elst et al omhandler den vanlige dipolare relaksasjonseffekten eller T2-effekten mellom bulk vann og det paramagnetiske komplekset i vandig løsning og ikke relaksasjonseffekten (T2*) mellom bulk vann og et "kompartment" (for eksempel en liposompartikkel) inneholdende paramagnetiske komplekser.Også andre grupper har rapportert anvendelsen av Gd- og Mn-ladede liposomer. Se Saito et al. (2005), Vigllianti et al. (2004). For en gjennomgang, se Richardson et al.(2005) og Tilcock(1999).Oppfinnerne har i dette tilfellet innsett nødvendigheten av å overvåke den romlige posisjonen, akkumuleringen og konsentrasjonen av en legemiddelbærende partikkel, så vel som nødvendigheten av å overvåke effektiviteten av legemiddelfrigjøring. Den foreliggende oppfinnelsen baseres på forståelsen av at det tekniske problemet ovenfor kan løses ved kombinert anvendelse av en T1- og en T2*-kontrastforbindelse per se innkapslet eller inkorporert i en robust og stabil legemiddelavleveringspartikkel. Således er en MRI-sporbar legemiddelavleveringspartikkel som tillater overvåkning av både romlige koordinater og legemiddelfrigjøring beskrevet. Oppfinnelsen forbedrer sikkerheten og effektiviteten av legemiddelavlevering fra partikler, og er særskilt anvendbar innen ultra lyd mediert legemiddelfrigjøring fra spesielle legemiddelavleveringssystemer.Figur 1. Relaksasjonsmekanismer av partikulær bærer (for eksempel liposom) inneholdende både et T1- og T2*- (susceptibilitets) middel per se før (a) og, etter (b) membran- eller matrisenedbrytning. Figur 2. Skjematisk og forenklet representasjon av en partikulær T1-T2* kontrastbryter hvor signalintensiteten på standard MR-bilder økes som et resultat av membran- eller matrisenedbrytning av den partikulære bæreren.Anvendelsen av singulær form kan heri bety en eller flere. Følgelig betyr "et kontrastmiddel" et eller flere kontrastmidler, hvis ikke annet spesifiseres.Benevnelsene "kontrasteffektivitet" og "relaksasjonseffektivitet" anvendes omvekslende i det foreliggende dokumentet.Benevnelsen "ikke-fysiologiske parametere" betyr fysiske og kjemiske parametere ikke påstøtt i friske eller syke pattedyr. En temperatur på 50 °C er et eksempel på en ikke-fysiologisk parameter.Benevnelsen "kjemisk eller fysisk nedbrytning" betyr både temporær og permanent nedbrytning. I funksjonelle termer betyr "nedbrytning" frigjøring av den bårne legemiddelladningen.Et "kontrastmiddel per se" betyr en MRI-kontrastforbindelse eller en forbindelse med evnen til å frembringe en MR-kontrast gitt de riktige betingelsene. Benevnelsen "kontrastmiddel" kan være enhver kontrastforbindelse, kontrastfrembringende aggregat, kontrastmiddel perse, kontrastfrembringende partikkel eller enhet.Den foreliggende oppfinnelsen omfatter et sporbart partikulært materiale for legemiddelavlevering omfattende et matrise- eller membranmateriale, et legemiddel, og et første og et andre magnetisk resonans kontrastfrembringende specie, hvor relaksasjonseffektiviteten av den første arten er optimal før legemiddelavlevering og relaksasjonseffektiviteten av den andre arten er optimal under og/eller etter legemiddelfrigjøring. Alternativt varierer relaksasjonseffektiviteten i respons til legemiddelfrigjøring i det andre speciet, men ikke nødvendigvis i et første speciet.Mer spesifikt omfatter den foreliggende oppfinnelsen et sporbart partikulært materiale for legemiddelavlevering omfattende et matrise- eller membranmateriale, et legemiddel, og et første og et andre magnetisk resonans kontrastfrembringende specie, hvor relaksasjonseffektiviteten av det første speciet er optimal i intakt matrise eller membran og relaksasjonseffektiviteten av den andre speciet er optimal som et resultat av kjemisk eller fysisk nedbrytning av matrise- eller membranmaterialetEnda mer spesielt omfatter den foreliggende oppfinnelsen et sporbart partikulært materiale for legemiddelavlevering omfattende et matrise- eller membranmateriale, et legemiddel, og et T1 og et T2* magnetisk resonans kontrastmiddel (eller kontrastmiddel perse), hvor matrise- eller membranmaterialet er responsivt kun for ikke-fysiologiske parametere og responsen er kjemisk eller fysisk nedbrytning av matrise- eller membranmaterialet, for å forårsake økning i relaksasjonseffektiviteten av kun T1-middelet.Det er en sentral egenskap av den foreliggende oppfinnelsen at T1 -middelet utviser lav, eller i all vesentlighet ingen, T1-relaksasjonseffekt før membranmateriale- eller matrisenedbrytning, mens T2*- relaksasjonseffektiviteten eller susceptibilitetseffekten av T2*-middel er optimal i det intakte matrise- eller membranmaterialet (figur 1). Med andre ord, det sporbare partikulære materialet som et hele skifter fra et T2*- til et T1-middel som et resultat av nedbrytning av matrise- eller membranmaterialet og, dermed, sammenfaller med legemiddelfrigjøring. Denne egenskapen forutsetter at vannpermeabiliteten ikke øker uten legemiddelfrigjøring. T2* til T1-kontrastskiftet vil typisk visualiseres som en transisjon fra lav signalintensitet til høy signalintensitet på standard T1-vektede eller kombinert T1- vektede og T2 (T2*) vektede MR-bilder (figur 2).Membran- eller matrisematerialet kan være ethvert materiale passende for den foreliggende oppgaven, for eksempel lipider eller polymersubstanser. Enn videre kan membran- eller matrisematerialet være en amfifil substans i stand til å danne en flytende krystallinsk fase i kontakt med en væske valgt fra gruppen bestående av vann, glyserol, etylenglykol, propylenglykol og blandinger derav. Vannpermeabiliteten av det intakte matrise- eller membranmaterialet må, dog, påførerelaksasjonsutbyttingsbegrensninger, som beskrevet ovenfor. Det vil si,permeabiliteten, fortrinnsvis vannpermeabiliteten, av membran- eller matrisematerialet må inneha karakteristika som ikke tillater en høynivå T1-relaksasjonseffektivitet av den andre arten. Typisk vil membranpermeabiliteten være ved et nivå som i all vesentlighet eliminerer alle T1-relaksasjonseffekter av nevnte andre kontrastarter. Følgelig er det et essensielt aspekt av den foreliggende oppfinnelsen at membran- ellermatrisematerialet bør være ikke-responsivt vis-å-vis både normale og patologiske fysiologiske tilstander med tanke på for eksempel temperatur, pH, enzymaktivitet, karbondioksidtensjon, oksygentensjon, enzymaktivitet, ionekonsentrasjon, vevsvanndiffusjon, trykk, vev, elektrisk aktivitet. Mer spesifikt bør membran- eller matrisepermeabiliteten ikke øke i respons til normale eller patologiske fysiologiske tilstander i pattedyr, enn videre, bør matrisen eller membranen ikke gjennomgå kjemisk eller fysiologisk nedbrytning vis-å-vis de nevnte tilstandene. Dette for å sikre at legemiddelladningen ikke frigjøres ukontrollert, men alltid i respons til en ekstrakroppslig stimuli, som for eksempel lys, ultralyd eller ikke-fysiologiske temperaturer.Membran- eller matrisematerialet kan danne en funksjonalisert kubisk gelforløper, funksjonalisert kubisk flytende krystallinsk gel, en dispersjon av funksjonaliserte kubiske gelpartikler, en funksjonalisert kubisk gelpartikkel, gel forløper, dispersjon. Det kan også danne en polymer-basert, alginat eller kitosan na no partikkel. I en foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen er membran- eller matrisematerialet en fosfolipidmembran, dannende et liposom. Gel-til-væske krystallinsk fasetransisjonstemperaturen (Tc) av liposommembranen må være høyere enn normale eller patologiske fysiologiske temperaturer, det vil si, under ingen omstendigheter lavere enn 42 °C.Et liposomalt produkt for parenteral administrering krever høy kjemisk og kolloidal stabilitet både under lagring og anvendelse. I tillegg må det være ikke-toksisk og biologisk kompatibelt, for eksempel isotonisk og isohydrisk. Sammensetningen og design av liposomet avhenger av egenskapene og anvendelser av liposomproduktet. Ladningsstabilisering av liposomer oppnås ved å overføre en overflateladning til liposomoverflaten, hvilket oppnås ved å benytte negativt eller positivt ladede fosfolipider. Polymeriske dekkmaterialer, slik som polyetylenglykol (PEG), anvendes også for å forhindre partikkelfusjon eller aggregering ved sterisk hindring og øker derved kolloidal stabilitet. Liposomer av høy kjemisk og kolloidal stabilitet oppnås normalt ved å anvende mettede fosfolipider med en gel-til-væske krysta I lfase transisjonstemperatur (Tc) over 42 °C, i praksis anvendes fosfolipider med mettede fettsyredeler med en acylkjedelengde på 14 karbonatomer eller mer. Dette er en avgjørende egenskap for liposominnkapslet materiale ettersom risikoen for lekkasje under lagring og også in vivo minimeres. For membraninkorporert materiale er anvendelsen av mettede fosfolipider ikke så kritisk for å minimere lekkasje; dog foretrekkes anvendelsen av mettede fosfolipider for å oppnå akseptabel kjemisk stabilitet.Membransammensetningen valgt vil resultere i liposomer som er fysisk-kjemisk robuste og som holder tilbake inkorporert eller innkapslet materiale både under forlenget lagring og in vivo. En sterolkomponent kan inkluderes for å gi passende fysisk-kjemisk og biologisk oppførsel. Sterolkomponenten i liposomene av den foreliggende oppfinnelse er passende kolesterol eller dets derivater, for eksempel, ergosterol eller kolesterolhemisuccinat, men er fortrinnsvis kolesterol. Sterolet bør være tilstede i en mengde som muliggjør maksimal retensjon av innlemmet eller inkorporert materiale, minimerer endringer i fysisk-kjemiske egenskaper (for eksempel, liposomstørrelse og størrelsesdistribusjon) under langtidslagring, men uten å negativt påvirke tilstandene av utbyttesbegrensninger før kjemisk eller fysisk nedbrytning av membranmaterialet. Calcidiol eller calcidiol-derivater kan også anvendes medførende både strukturelle og terapeutiske fordeler.Membranbilaget til liposomene i den foreliggende oppfinnelse inneholder fortrinnsvis negativt ladede og nøytrale fosfolipidkomponenter i en slik kombinasjon eller blanding som fører til en total Tc over 42 °C. Typisk vil de valgte fosfolipider ha mettede fettsyredeler med en acylkjedelengde mellom 14 og 20 karbonatomer. Den nøytrale fosfolipidkomponenten til lipidbilaget er fortrinnsvis en fosfatidylkoline, mest foretrukket valgt fra diarachidoylfosfatidylkoline (DAPC), hydrogenert egg fosfatidylkoline (HEPC), hydrogenert soya fosfatidylkoline (HSPC), distearoylfosfatidylkoline (DSPC), dipalmitoylfosfatidylkoline (DPPC) og dimyristoylfosfatidylkoline (DMPC). Den negativt ladede fosfolipidkomponenten til lipidbilaget kan være en fosfatidylglyserol, fosfatidylserin, fosfatidylinositol, fosfatidinsyre eller fosfatidyletanolaminforbindelse.Liposomer i den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved fremgangsmåter som er bredt kjent innen faget (Lasic DD. Preparation of liposomes. I: Lasic DD, ed. Liposomes from physics to applications. Amsterdam, The Netherlands: Elsevier Science Publishers B.V., 1993; 63-107).Matrise- eller membranmaterialet i den foreliggende oppfinnelsen kan omfatte fotosensitisere, fortrinnsvis fotosensitisere basert på porfyrinskjelettet, særskilt disulfonert tetrafenylporfin (TPPS2a) eller aluminiumfthalocyanin (AIPcS2a). Disse fotosensitiserne gir mulig legemiddelfrigjøring ved hjelp av lys, akustisk energi eller kavitasjon.Videre kan det partikulære materialet omfatte en luftboble, for eksempel et liposom omfattende luftbobler som perfluorobutan, for å øke ultralydssensitiviteten. Dog vil en luftboble typisk ikke være tilstede. Mikrobobler, det vil si, fosfolipidinnkapslede luftbobler, er ikke del av den foreliggende oppfinnelsen.Det partikulære materialet kan være sensitivt for høye temperaturer, lys av definert bølgelengde, kavitasjonseffekter, eksogent frembrakt akustisk energi for å fremkalle legemiddelfrigjøring. Høye temperaturer betyr her over normale og patologiske fysiologiske nivåer, typisk over 42 °C. I en foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen er det partikulære legemiddelavleveringsmaterialet eller matrisen eller membranmaterialet, for eksempel liposomet, sensitivt for akustisk energi, mer spesielt, ultralyd. Et ultralydsensitivt materiale i kontekst av legemiddelfrigjøring betyr et materiale responderende overfor ultralyd eller akustisk energi ved å frigjøre sitt legemiddelinnhold. Den spesielle frigjøringsmekanismen er ikke relevant, dog må relaksasjonsutbyttingsbegrensninger suspenderes under og/eller direkte etter legemiddelfrigjøring. Dette betyr typisk å oppløse eller bryte ned membranen til en grad som dramatisk øker T1-relaksasjonseffektiviteten av den andre kontrastarten. Ultralydbølgene kan være av enhver frekvens eller amplitude, forutsatt at nevnte ultralydbølger fremkaller legemiddelfrigjøring fra det partikulære materialet av oppfinnelsen. Mer spesielt foretrekkes det at frekvensene er under 1,5 MHz, mer fortrinnsvis under 1,1 MHz. I foretrukne utførelsesformer er frekvensen 1 MHz, 500 kHz, 40 kHz eller 20 kHz.Diameteren av det partikulære materialet bør ikke overskride 1000 nm. Fortrinnsvis er diameteren under 250 nm, mer fortrinnsvis under 150 nm, og enda mer fortrinnsvis rundt 100 nm. Den minste størrelsen foretrekkes for å maksimere sannsynligheten av passiv akkumulering i målvev på grunn av "the Enhanced Permeability and Retention Effect (EPRE)".Legemiddelet innkapslet av det foreliggende partikulære materialet kan være av enhver passende kjemisk eller terapeutisk type. Det er, dog, foretrukket at legemiddelet er hydrofilt eller amfifilt, mer fortrinnsvis hydrofilt. Gitt at den foreliggende oppfinnelsen vedrører lokal frigjøring av legemidler, impliseres det også at legemidler anvendt bør dra fordel av lokal frigjøring av den foreliggende oppfinnelsen. Slike legemidler er typisk anti-inflammatoriske legemidler, antibiotika, anti-bakterielle legemidler, hjerte-kar-legemidler eller anti-kreft legemidler. I en foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen er legemiddelet et anti-kreft legemiddel. Partikkelen av oppfinnelsen kan også være utformet for å inkorporere multiple legemidler.Som nevnt ovenfor varierer T1-relaksasjonseffektiviteten av den andre magnetisk resonans kontrastfrembringende arten i respons til legemiddelfrigjøring, mer spesifikt, den andre kontrastarten er kun MR-synlig under og/eller etter legemiddelfrigjøring. Dette er mulig fordi legemiddelfrigjøring, særskilt ultralyd indusert legemiddelfrigjøring, alltid vil sammenfalle med opphevelse av relaksasjonsutbyttingsbegrensningene. Følgelig er den andre arten et T1-kontrastmiddel av enhver type kjent for en fagperson, se for eksempel EP 1069 88 B1. Typisk anvendes Gd-kelater og Mn-forbindelser. En eller flere T1-middelspecier kan være innbefattet i legemiddelavleveringspartikkelen, dog foretrekkes ett specie. I en foretrukket utførelsesform er T1-kontrastmiddelet et Gd-kelat enten innkapslet i vannfasen av den partikulære bæreren og/eller festet til den indre overflaten av den partikulære bærermembranen. T1-kontrastmiddelet, mer spesielt Gd-forbindelsen, muliggjør kvalitativ og kvantitativ overvåkning av legemiddelfrigjøringsprosessen.Det ovenfornevnte T1 -midlet bør være innbefattet i vannfasen av legemiddelavleveringspartikkelen, for eksempel liposomet, hvis legemiddelet er hydrofilt. På den annen side, hvis legemiddelet er amfifilt eller lipofilt, så bør T1-middelet være forbundet med den indre overflaten av den partikulære bærermembranen. Følgelig bør T1-middelet etterligne oppløselighetsegenskapene av det innkapslede legemiddelet. I en foretrukket utførelsesform er T1-middelet en hydrofil forbindelse.De første magnetisk resonans kontrastfrembringende speciene må, som beskrevet ovenfor, inneha en høynivå relaksasjonseffektivitet før legemiddelfrigjøring. Følgelig muliggjøres overvåkning av romlige koordinater før legemiddelfrigjøring. På denne måten kan tilstrekkelig partikkelakkumulering i sykt volum, for eksempel tumor, sikres før indusering av legemiddelfrigjøring. Følgelig er det første magnetisk resonans kontrastfrembringende speciet et T2* (susceptibilitets) -middel av enhver passende type kjent for en person med kunnskaper innen faget, se for eksempel EP 1069 88 B1. Et eller flere T2* -middelspecier kan være innbefattet i legemiddelavleveringspartikkelen, dog foretrekkes ett specie. Typisk benyttes Dy eller jernoksidforbindelser. I en foretrukket utførelsesform er T2*-middelet et Dy-kelat. T2*-middelet kan være i membran- eller matrisematerialet, på den ytre eller indre overflaten av materialet, eller i vannfasen av det partikulære materialet. I en foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen er både T1- og T2*-midlene hydrofile forbindelser i vannfasen av en partikkel.I funksjonelle termer utnyttes susceptibilitetseffekten (T2*) av det første magnetisk resonans kontrastfrembringende speciet tilstede i intakte partikler for å overvåke omfang av partikkelakkumulering i det syke volumet, mens T1-effekten av det andre magnetisk resonans kontrastfrembringende speciet indusert som et resultat av membran- eller matrisenedbrytning benyttes for overvåkning av legemiddelfrigjøring.Et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelsen er anvendelse av det partikulære materialet beskrevet supra for fremstilling av et partikulærtlegemiddelavleveringssystem for behandling av kreft, hjerte-karsykdom, immunologisk og inflammatorisk sykdom.Et videre aspekt av den foreliggende oppfinnelsen er anvendelse av det partikulære materialet av oppfinnelsen for overvåkning av romlig posisjon av nevnte materiale, før legemiddelfrigjøring og effektivitet av legemiddelfrigjøring.Den foreliggende oppfinnelsen omfatter også anvendelse av et partikulært materiale omfattende et matrise- eller membranmateriale, et legemiddel, og minst to magnetisk resonans kontrastfrembringende specier, hvor nevnte matrise- eller membranmateriale er responsivt for enhver forvalgt fysiologisk parameter eller ikke-fysiologisk parameter og responsen er en øket matrise- eller membranpermeabilitet eller kjemisk eller fysisk nedbrytning av matrise- eller membranmaterialet, for å forårsake kontrasteffektiviteten av nevnte kontrastfrembringende specier til å variere i respons til nevnte parameter for fremstilling av et partikulært legemiddelavleveringssystem for behandling av kreft, hjerte-karsykdom, immunologisk og inflammatorisk sykdom. Fortrinnsvis er de minst to magnetisk resonans kontrastfrembringende speciene et T1-og et T2*- middel per se som beskrevet ovenfor.Legemiddelfrigjøring kan overvåkes i et pattedyr ved å administrere parenteralt til pattedyret det partikulære legemiddelavleveringsmaterialet av den foreliggende oppfinnelsen; frembringe T2 eller T2*-vektede bildedata på minst en del av nevnte kropp i hvilket nevnte materiale er tilstede; og frembringe derfra et signal indikativt av nivået av akkumulering av nevnte materiale; induserende legemiddelfrigjøring; frembringende T1 -vektede bildedata på minst en del av nevnte kropp i hvilket nevnte materiale er tilstede; og frembringe derfra et signal indikativt av nivået av legemiddelfrigjøring. "Nivået av legemiddelfrigjøring" indikerer det kvantitative og/eller kvalitative nivået av frigjøring.Foreliggende oppfinnelsen omfatter et sporbart partikulært materiale for legemiddelavlevering omfattende et matrise- eller membranmateriale, et legemiddel, og et T1- og et T2*- magnetisk resonans kontrastmiddel, hvor T1-middelet er innbefattet i vannfasen eller forbundet med den indre overflate til nevnte matrise- eller membranmateriale og hvor matrise- eller membranmaterialet er responsivt kun for ikke-fysiologiske parametere som høy temperatur, lys av definert bølgelengde, kavitasjonseffekter, og eksogent frembrakt akustisk energi, og responsen er kjemisk eller fysisk nedbrytning av matrise- eller membranmaterialet, for å forårsake økning i relaksasjonseffektiviteten av T1-middelet, hvor nevnte T1-middel er en gadolinium-og/eller en mangan-forbindelse og hvor nevnte T2*-middel er en dysprosium- eller jernoksidforbindelse.Videre omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelse av partikulært materiale ifølge et hvilket som helst av patentkravene 1-5 for fremstilling av et partikulært legemiddelavleveringssystem for behandling av kreft, hjerte-karsykdom, immunologisk, og inflammatorisk sykdom.Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse av partikulært materiale ifølge et hvilket som helst av patentkravene 1-5 for overvåkning av romlig posisjon av nevnte materiale før legemiddelfrigjøring og effektivitet av legemiddelfrigjøring.De følgende eksemplene er ment å illustrere hvordan å lage og anvende oppfinnelsen. De er ikke ment å begrense omfanget av oppfinnelsen på noen som helst måte eller i noen som helst grad.Eksempel 1: Fremstilling og MR-evaluering av liposom inneholdende et Gd- and Dy-kelat.DSPC/DSPG- (vektforhold; 9:1) liposomer dannes vedtynnfilmhydreringsfremgangsmåten. Fosfolipidene oppløses i en kloroform/metanolblanding (vektforhold; 9:1) og den organiske løsningen evaporeres til tørrhet under redusert trykk. Liposomer dannes ved å hydrere lipidfilmen med en forvarmet (65 °C ) vandig løsning inneholdende et Gd-kelat og et Dy-kelat. Liposomene underlegges flere fryse-tine sykluser og tillates å svelle i minst en time ved en temperatur over Tc av fosfolipidblandingen. Liposomdispersjonen ekstruderes ved en temperatur over Tc av fosfolipidblandingen gjennom polykarbonatfiltre av forskjellige porediametre for å oppnå en liposomstørrelse rundt 100 nm. Ufangede materialer fjernes ved dialyse mot isosmotisk og isoprotisk glukoseløsning.In vitro MR-avbildningseffektiviteten av liposomene undersøkes i et passende gelfantom ved klinisk relevante feltstyrker.T1 -vektede og T2 (T2*)-vektede bilder av fantom erverves før og etter liposomoppløsning, det siste oppnås ved ultra lyd be hand I ing. Kontrollforsøk utføres tilsvarende hvor ultra lyd be hand I ing erstattes av tilsetning av Triton 10 % for å oppløse liposomene.Eksempel 2: Fremstilling og MR-evaluering av liposom inneholdende et Gd-kelat, et Dy-kelat og et legemiddel.DSPC/DSPG (vektforhold; 9:1) -liposomer fremstilles tilsvarende eksempel 1, foruten at en løsning inneholdende legemiddel, et Gd-kelat og et Dy-kelat anvendes for å hydrere fosfolipidfilmen.In wfro-avbildningseffektiviteten av liposomene undersøkes i et gelfantom ved klinisk relevante feltstyrker som beskrevet i eksempel 1.Etter nå å ha fullstendig beskrevet den foreliggende oppfinnelse i en viss detalj gjennom illustrering og eksempel med formålet av klarhet for forståelse, vil det nå være innlysende for en med vanlige kunnskaper i faget at det samme kan utføres ved å modifisere eller endre oppfinnelsen med en bred og ekvivalent rekke av betingelser, formuleringer og andre parametere derav, og at slike modifikasjoner eller endringer er ment å være omfattet innen omfanget av de vedlagte patentkrav.Barsky et al. Theory of paramagnetic contrast agents in liposome systems. Magn Reson Med. 1992; 24:1-13.Bednarski et al. In vivo target-specific delivery of macromolecular agents with MR-guided focused ultrasound. Radiology. 1997; 204: 263-268.EP1069888B1 Fossheim et al. Use of particulate contrast agents in diagnostic imaging for studying physiological parameters.Fossheim et al. Low molecular weight lanthanide contrast agents: in vitro studies of mechanisms of action. J Magn Reson Imaging. 1997; 7:251-7.Fossheim et al. Paramagnetic liposomes as MRI contrast agents: influence of liposomal physicochemical properties on the in vitro relaxivity. Magn Reson Imaging. 1999a; 17:83-9.Fossheim et al. Thermosensitive paramagnetic liposomes for temperature control during MRI guided hyperthermia - in vitro feasibility studies. Acad Radiol. 2000; 12:1107-1115.Fossheim et al. Investigation of lanthanide-based starch particles as a model system for liver contrast agents. J Magn Reson Imaging. 1999b; 9:295-303.Lasic DD. Preparation of liposomes. In: Lasic DD, ed. Liposomes from physics to applications. Amsterdam, The Netherlands: Elsevier Science Publishers B.V., 1993; 63-107).Pitt et al. Ultrasonic drug delivery- a general review. Expert Opin Drug Deliv. 2004 Nov; 1:37-56.Richardson et al. Pharmaceutical applications of magnetic resonance imaging (MRI). Adv Drug Deliv Rev. 2005; 57:1191-209.Rubesova ef al. Gd-labeled liposomes for monitoring liposome-encapsulated chemotherapy: quantification of regional uptake in tumor and effect on drug delivery. Acad Radiol. 2002 ; 9 Suppl 2:S525-7.Saito et al. Gadolinium-loaded liposomes allow for real-time magnetic resonance imaging of convection-enhanced delivery in the primate brain. Exp Neurol. 2005; 196:381-9.Tilcock et al. Liposomal Gd-DTPA: preparation and characterization of relaxivity. Radiology. 1989; 171:77-80.Tilcock et al. Delivery of contrast agents for magnetic resonance imaging, computed tomography, nuclear medicine and ultrasound. Adv Drug Deliv Rev. 1999; 37:33-51.US 2004/0253184 (Li et al)Vånder Elst, L et al, Dy-complexes as high field T2 contrast agents, Acad Radiol 2002, 9 297-299.Viglianti et al. In vivo monitoring of tissue pharmacokintetics of liposome/drug using MRI: lllustration of targeted delivery. Magnetic Resonance in Medicine, 2004; 51:1153-1162.WO 98/44910 (Lang)Zang et al, Unusually Sharp Dependence of Water Exchange Raye versus Lanthanide lonic Radii of a Series of Tetraanide Complexes, JACS, 2002,124,4226-4227.
Claims
1.Sporbart partikulært materiale for legemiddelavlevering omfattende et matrise- eller membranmateriale, et legemiddel, og et T1- og et T2*- magnetisk resonans kontrastmiddel, hvor T1-middelet er innbefattet i vannfasen eller forbundet med den indre overflate til nevnte matrise- eller membranmateriale og hvor matrise- eller membranmaterialet er responsivt kun for ikke-fysiologiske parametere som høy temperatur, lys av definert bølgelengde, kavitasjonseffekter, og eksogent frembrakt akustisk energi, og responsen er kjemisk eller fysisk nedbrytning av matrise- eller membranmaterialet, for å forårsake økning i relaksasjonseffektiviteten av T1-middelet, hvor nevnte T1-middel er en gadolinium- og/eller en mangan-forbindelse og hvor nevnte T2*-middel er en dysprosium- eller jernoksidforbindelse.2.Partikulært materiale ifølge patentkrav 1, hvor matrise- eller membranmaterialet er en fosfolipidmembran.3.Partikulært materiale ifølge patentkrav 1 eller 2, hvor nevnte matrise- eller membranmateriale, eller fosfolipidmembran utgjør et liposom.4.Partikulært materiale ifølge til kravl, hvor nevnte materiale omfatter to magnetisk resonans kontrastmidler.5.Partikulært materiale ifølge patentkrav 1, hvorTI-middeleteren gadoliniumforbindelse og T2*-middelet er en dysprosiumforbindelse.6.Partikulært materiale ifølge et hvilket som helst av patentkrav 1-5, hvor både T1- og T2*-middelet er hydrofile forbindelser innbefattet i vannfasen av det partikulære materialet.7.Partikulært materiale ifølge et hvilket som helst av patentkravene 1-5 for medisinsk anvendelse.8.Anvendelse av partikulært materiale ifølge et hvilket som helst av patentkravene 1-5 for fremstilling av et partikulært legemiddelavleveringssystem for behandling av kreft, hjerte-karsykdom, immunologisk-, og inflammatorisk sykdom.9.Anvendelse av partikulært materiale ifølge et hvilket som helst av patentkravene 1-5 for overvåkning av romlig posisjon av nevnte materiale før legemiddelfrigjøring og effektivitet av legemiddelfrigjøring. Sammenfatning av oppfinnelsenDen foreliggende oppfinnelsen beskriver et legemiddelavleveringssystem som tillater overvåkning av romlig posisjon og legemiddelfrigjøring, så vel som anvendelser derav. Mer spesielt omfatter legemiddelavleveringssystemet legemiddelbærende partikler omfattende magnetisk resonans avbildings kontrastmidler.
Drawings

Priority

No priority

Patent classes

IPC classesA61B 5/055A61K 49/18A61K 9/127

Citations

EP 1069888 B1 ( B1)US 6599498 A1 ( A1)US 2004/253184 A1 (A1)WO 98/44910 A1 (A1)WO 2004/23981 A2 (A2)WO 2004/4786 A1 (A1)WO 2000/07652 A1 (A1)WO 2006/084382 A1 (A1)

Applicants, owners and inventors

Owners
Epitarget AS
Postboks 7159 Majorstuen 0307 OSLO NO (OSLO Municipality, Oslo county)Org. number: 984531524Inventors
Sigrid Fossheim
Gabelsgate 47B 0262 OSLO NO (OSLO Municipality, Oslo county)
Esben A Nilssen
Monolitveien 18 0375 OSLO NO (OSLO Municipality, Oslo county)

Agent

No agent

Status history

Payment history

No payment history after 2015

Oppositions and appeals

No oppositions or appeals

Administrative limitation

No administrative limitation

Liens and licences

No liens or licenses registered

Gazette entries

No Gazette entries foundOnly events from 2024.03.04 and onwards are shown.