Key information

Title: Anvendelse av et polymermatrikslag som inkluderer buprenorfin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
Application number: 20074292
Case type: PCT-based
Status: 24.02.2018 Utløpt etter 20 år
Filed: 22.08.2007
Divided from: 20064395 (329734)
Priority: 24.02.1997 US 60/038,919 and others
International application date: 24.02.1998
International application number: PCT/US1998/003584
Effective date: 24.02.1998
Publicly available: 22.10.1999
Applicant: Euro-Celtique SA (LU)
Owner: Mundipharma AS (NO)
Inventor: Robert F Kaiko (US) et al.
Agent: ZACCO NORWAY AS (NO)
Granted: 10.01.2011
Patent number: 329838
Expiry date: 24.02.2018

Abstract and drawing

Disclaimer: This text has been machine-scanned and may contain errors – please refer to "Publications" for legally binding content.

Anvendelse av buprenorfin i polymermatrikslag og i transdermale leveringssystemer tilveiebringes ved oppfinnelsen.

Publications

Checking availability of the latest published version...

Documents

Expand

Download files (28)

Date

Date	Doc. No.	Process	Case number	In/Out	Journal description	To/from
05.03.2018	14-01	Saksbehandling	20074292	UT	PT Batch Utløpt 20 år (3315)
19.01.2016	10-01	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	UT	GH Forespørsel	Zacco Norway AS
15.01.2016	11-01	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Korrespondanse (Hovedbrev inn)
14.01.2016	09-01	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	UT	GH Forespørsel	Zacco Norway AS
06.01.2016	08-03	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Fullmakt
06.01.2016	08-02	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Endringsskjema
06.01.2016	08-01	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Korrespondanse (Hovedbrev inn)
06.01.2016	07-03	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Fullmakt
06.01.2016	07-02	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Endringsskjema
06.01.2016	07-01	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Korrespondanse (Hovedbrev inn)
06.01.2016	06-03	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Fullmakt
06.01.2016	06-02	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Endringsskjema
06.01.2016	06-01	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Korrespondanse (Hovedbrev inn)
06.01.2016	05-03	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Fullmakt
06.01.2016	05-02	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Endringsskjema
06.01.2016	05-01	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Korrespondanse (Hovedbrev inn)
06.01.2016	04-03	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Fullmakt
06.01.2016	04-02	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Endringsskjema
06.01.2016	04-01	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Korrespondanse (Hovedbrev inn)
06.01.2016	03-03	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Fullmakt
06.01.2016	03-02	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Endringsskjema
06.01.2016	03-01	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Korrespondanse (Hovedbrev inn)
06.01.2016	02-03	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Fullmakt
06.01.2016	02-02	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Endringsskjema
06.01.2016	02-01	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Korrespondanse (Hovedbrev inn)
06.01.2016	01-03	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Fullmakt	Zacco Norway AS
06.01.2016	01-02	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Endringsskjema	Zacco Norway AS
06.01.2016	01-01	Overdragelse av søknad/rettighet	2016/00359	INN	Generell henvendelse	Zacco Norway AS
12.01.2011	13-01	Saksbehandling	20074292	UT	Registreringsbrev Nasjonal Patent
03.01.2011	12-01	Saksbehandling	20074292	UT	Patentskrift	Zacco Norway AS
07.10.2010	11-01	Saksbehandling	20074292	UT	Medelelse om patent	Zacco Norway AS
09.09.2010	10-03	Saksbehandling	20074292	INN	Beskrivelse	Zacco Norway AS
09.09.2010	10-02	Saksbehandling	20074292	INN	Hovedbrev	Zacco Norway AS
09.09.2010	10-01	Saksbehandling	20074292	INN	Korrespondanse (hoved dok)	Zacco Norway AS
12.04.2010	09-01	Saksbehandling	20074292	UT	Realitet patent	Zacco Norway AS
18.03.2010	08-02	Saksbehandling	20074292	INN	Krav	Zacco Norway AS
18.03.2010	08-01	Saksbehandling	20074292	INN	Korrespondanse (hoved dok)	Zacco Norway AS
03.02.2010	07-01	Saksbehandling	20074292	UT	Realitet patent	Zacco Norway AS
25.01.2010	06-01	Saksbehandling	20074292	INN	Korrespondanse (hoved dok)	Tandberg Innovation AS
22.10.2009	05-01	Saksbehandling	20074292	UT	PT Realitet_patent (2009.10.22)
16.10.2009	04-02	Saksbehandling	20074292	INN	Fullmakt
16.10.2009	04-01	Saksbehandling	20074292	INN	Korrespondanse (hoved dok)
31.08.2007	02-01	Saksbehandling	20074292	UT	Patent - Reminder of first annual fee (2007.08.31)
22.08.2007	01-09	Saksbehandling	20074292	INN	Overdragelsesdokument
22.08.2007	01-08	Saksbehandling	20074292	INN	Fullmakt
22.08.2007	01-07	Saksbehandling	20074292	INN	Publ. sammendrag (official abstract) for appnr 20074292
22.08.2007	01-07	Saksbehandling	20074292	INN	Sammendrag
22.08.2007	01-06	Saksbehandling	20074292	INN	Patenttegninger
22.08.2007	01-05	Saksbehandling	20074292	INN	Krav
22.08.2007	01-04	Saksbehandling	20074292	INN	Beskrivelse
22.08.2007	01-03	Saksbehandling	20074292	INN	Tilleggsskjema Prioritetskrav
22.08.2007	01-02	Saksbehandling	20074292	INN	Tilleggsskjema Oppfinnere/Designere
22.08.2007	01-01	Saksbehandling	20074292	INN	Søknadsskjema PT (PT Form)

Description, claims and drawings

Disclaimer: This text has been machine-scanned and may contain errors – please refer to "Publications" for legally binding content.

Description

Oppfinnelsen angår anvendelsen av et polymermatrikslag som inkluderer buprenorfin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et transdermalt avleveringssystem med forlenget frigivelse.

Det er hensikten med alle farmasøytiske preparater med vedvarende frigivelse å frembringe en lengre periode med farmakologisk effekt etter administrering av et medikament enn det som vanligvis oppleves etter admmistrering av preparater av samme medikament med umiddelbar frigivelse. Slike lengre effektivitetsperioder kan frembringe iboende terapeutiske fordeler som ikke oppnås med tilsvarende preparater med umiddelbar frigivelse. Fordelene med forlenget analgesi oppnådd ved orale analgesipreparater med vedvarende frigivelse, er blitt allment kjent, og orale opioidanalgesipreparater med vedvarende frigivelse er kommersielt tilgjengelige.

Vedvarende analgesi er spesielt ønskelig hos pasienter som lider av moderat til alvorlig smerte, slik som cancerpasienter. Tilgjengelige orale preparater frembringer en effektvarighet fra ca. 12 timer (og noen ganger 24 timer), slik at et medikament bare trenger å administreres til en pasient 1-3 ganger pr. dag. Morfin for eksempel, som antas å være det prototypiske opioidanalgetikum, er blitt formulert i to ganger daglig, orale formuleringer med kontrollert frigivelse (f.eks. "MS Contm'r-tabletter, kommersielt tilgjengelige fra The Purdue Frederick Company).

En annen innfallsvinkel til vedvarende avlevering av et terapeutisk aktivt middel er transdermale avleveringsanordninger, slik som transdermale plastre. Vanligvis inneholder transdermale plastre et terapeutisk aktivt middel (f.eks. et opioidanalgetikum), et reservoar eller en matriks inneholdende opioidet eller andre aktive ingredienser, og et adhesiv som tillater det transdermale system å festes til huden og muliggjør passasje av det aktive stoff fra anordningen gjennom huden til pasienten. Når det aktive middel har trengt gjennom hudlaget, absorberes medikamentet i blodstrømmen der det kan utøve en ønsket farmakoterapeutisk effekt, slik som analgesi.

Transdermale avleveringsanordninger der et opioidanalgetikum er den aktive ingrediens, er blitt vurdert. En kommersielt tilgjengelig opioidanalgetisk, transdermal formulering er f.eks. "Duragesic" (kommersielt tilgjengelig fra Janssen Pharmaceutical; aktiv ingrediens er fentanyl). "Duragesic"-plastre sies å frembringe adekvat analgesi i opptil 48-72 timer (2-3 dager).

Buprenorfin, et delvis syntetisk opiat, er også blitt vurdert for vedvarende analgesi. Selv om andre typer opioidanalgetiske, transdermale formuleringer er blitt rapportert i litteraturen (slik som fentanyl, diskutert ovenfor), er transdermale avleveringsanordninger med buprenorfin av særskilt interesse fordi buprenorfin er et potent, delvis agonistopioid analgetikum med ønskede terapeutiske egenskaper. For eksempel er buprenorfin 50-100 ganger mer potent enn morfin, men har en mye tryggere terapeutisk indeks enn morfin (se Wallenstein, S.L. et al., Crossover Trials in Clinical Analgesic Assays: Studies of Buprenorphine and Morphine, Pharmacotherapy, G(5):225-235,1986). Videre er de delvis agonistiske egenskapene til buprenorfin nyttige i behandling av misbruk av opioider.

Det er flere typer transdermale formuleringer av buprenorfin rapportert i litteraturen. Se f.eks. US-patent nr. 5 240 711 (Hille et al.), US-patent nr. 5 225 199 (Hidaka et al.), US-patent nr. 5 069 909 (Sharma et al.), US-patent nr. 4 806 341 (Chien et al.) og US-patent nr. 5 026 556 (Drust et al.).

Buprenorfin har en lav oral biotilgjengelighet og er blitt antatt av enkelte fagpersoner innen teknikken å være likt andre narkotiske stoffer som er vanedannende (se f.eks. US-patent nr. 5 240 711 til Hille et al.), og indusere toleranse (se f.eks. US-patent nr. 5 613 958 til Kochinke et al.). Som rapportert av Hille et al., er eksperter av den mening at administrasjonsformen av et medisinsk medikament bidrar til risikoen for misbruk og høyere blodnivåer enn nødvendig dannet umiddelbart etter admimstrering av et medikament, slik som buprenorfin, etterfulgt av en drastisk nedgang (deretter følger eufori og deretter ineffektiv smertebehandling), hvilket gjør at pasienten starter for høyt ved neste dose (betegnet som et "iatrogent" misbruk). I tilfellet med buprenorfin rapporterte Hille et al. at kontinuerlig infusjon vil vurderes som den mest egnede metode for å unngå et slikt iatrogent misbruk ved å frembringe konstante blodnivåer; imidlertid krever kontinuerlig infusjon legekontroll og innsetting av en kanyle (som kan medføre inflammasjon på stedet). Dette problem antas av Hille et al. å overvinnes ved det fortrinn at de anvender en transdermal avleveringsanordning som omfatter buprenorfin eller et av dets farmasøytisk kompatible salter, og som frigir medikamentet i løpet av en periode på minst 24 timer på en kontrollert måte og sikrer at buprenorfin ikke brytes ned i betydelig grad når den transdermale avleveringsanordning lagres, og som ytterligere sikrer at buprenorfin in vivo trenger gjennom huden i den nødvendige mengde.

Kochinke et al. beskriver en transdermal anordning for modulert administrering av toleranseinduserende medikamenter. Buprenorfin identifiseres som et slikt medikament. Anordningen er utformet for å avlevere medikamentet gjennom pasientens hud via en trefaset medikamentavleveringsprofil. I første fase, som begynner med å sette på plaster og slutter 2-10 timer etter plasterpåsetting, oppnås plasmanivåer av medikamentet. Denne fasen etterfølges av en andre fase der det terapeutiske plasmanivå av medikamentet opprettholdes. Den andre fasen begynner ca. 2-10 timer etter plasteipåsetting og slutter ca. 8-18 timer etter plasterpåsetting. I en tredje fase opprettholdes subterapeutiske nivåer av medikamentet via iboende plasteratforming og/eller plastøfjerning. Tanken bak medikamentavleveringsprofilen til Kochinke et al. er at initielle høye blodnivåer kan være mer effektive når de følges av en periode med redusert dose (ned til subterapeutiske nivåer) enn hvis blodnivået opprettholdes enten på det høyere eller lavere nivå (det vil si subterapeutisk nivå) gjennom hele adrmmstrasjonsperioden. Ved fortrinnet til denne modulerte profil sies det at starten på toleransen overfor medikamentet som administreres kan forhindres eller vesentlig reduseres.

På tross av disse fremskritt innen teknikken er det fortsatt behov for fremgangsmåter for behandling av pasienter med buprenorfin som frembringer effektive analgetiske nivåer av buprenorfin over lange tidsperioder, mens avhengighet, toleranse og bivhkninger elimineres eller rninimaliseres, og følgelig frembringes en sikker og effektiv metode for smerteregulering. Videre er det fortsatt behov for en transdermal formulering av et opioidanalgetikum, fortrinnsvis buprenorfin, som frembringer effektive analgetiske nivåer av buprenorfin i tidsperioder lengre enn de som er vurdert eller praktisert innen teknikken, mens avhengighet, toleranse og bivkkninger elimineres eller rninimaliseres, og følgelig frembringes en sikker og effektiv metode for smerteregulering.

En hensikt med foreliggende oppfinnelse er å frembringe en fremgangsmåte og en farmasøytisk formulering (medikament) som muliggjør reduserte plasmakonsentrasjoner av buprenorfin over en lengre tidsperiode enn mulig ifølge teknikkens stand, samtidig som effektiv smerteregulering kan frembringes.

Det er en ytterligere hensikt med oppfinnelsen å frembringe en farmasøytisk formulering (medikament) for behandling av pasienter med smerte med buprenorfin som oppnår forlenget og effektiv smerteregulering, mens det samtidig frembringes mulighet for å redusere bivklcninger, avhengighet og toleranse som pasienten kan erfare når han er utsatt for langvarig behandling med et narkotikum, slik som buprenorfin.

Det er enda en ytterligere hensikt å frembringe en farmasøytisk formulering (medikament) for behandling av smerte hos pasienter som benytter en transdermal avleveringsanordning som inneholder buprenorfin på en måte som maksimerer doseintervallet, det vil si det intervall der den transdermale avleveringsanordning beholdes i kontakt med huden, og nnhimaliserer plasmakonsentrasjonene hos pasienten under doseintervallet, samtidig som effektiv smerteregulering overraskende blir opprettholdt.

En ytterligere hensikt med oppfinnelsen er å frembringe en fremgangsmåte og en farmasøytisk formulering (medikament) for behandling av opioide misbrukerpasienter på en måte som gradvis reduserer plasmakonsentrasjonen av opioid i pasientens plasma, samtidig som det frembringes effektive plasmakonsentrasj oner hos de pasienter som skal detoksifiseres.

I samsvar med de ovennevnte og andre hensikter angår oppfinnelsen delvis det overraskende resultat at effektiv smerteregulering frembringes ved anvendelse av et buprenorfinmedikament(er) som frembringer i hovedsak en første ordens (det vil si indikasjon på første ordens farrnakokinetikk) kinetikk for økte blodplasmakonsentrasjoner av buprenorfin over et tidsintervall på 3 dager (f.eks. 72 timer), etterfulgt av en lengre tidsperiode på ca. 2 dager (f.eks. 48 timer) der plasmakonsentrasjonene av buprenorfin bibeholdes ifølge i alt vesentlig nullte ordens farmakokinetikk (det vil si indikasjon på nulte ordens faimakokinetikk).

Oppfinnelsen vedrører følgelig anvendelse av et polymermatrikslag som inkluderer buprenorfin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et støttelag fremstilt av et farmasøytisk akseptabelt materiale som er ugjennomtrengelig for buprenorfin i fremstillingen av et transdermalt buprenorfMeveringssystem som er effektivt til å behandle smerte hos en human pasient i et doseringsintervall på minst 4 dager, der nevnte transdermale leveringssystem ved å påføre det transdermale leveringssystemet på huden til en pasient, tilveiebringer en frigjøringshastighet av buprenorfin over et dosermgsintervall på omtrent 72 timer, slik at en maksimal plasmakonsentrasjon fra 20 pg/ml til 850 pg/ml blir opprettholdt, og der den transdermale leveringsinnretningen tilveiebringer plasmakonsentrasjoner av buprenorfin hos pasienten som ligger over de minimale, effektive konsentrasjonene av buprenorfin, når de blir opprettholdt på huden til pasienten i et ytterligere intervall på minst 24 timer, slik at pasientene fortsetter å oppleve effektiv smertehåndtering i løpet av dette ytterligere doseringsintervallet. Oppfinnelsen beskrevet i dokumentet vurderer anvendelsen av transdermalt buprenorfinmedikament utformet for å frembringe analgesi i ca. 72 timer, og som frembringer en frigivelsesrate av medikamentet når det påføres huden som vanligvis følger første ordens farmakokmetikk i løpet av en periode på 72 timer, og som ytterligere benytter fordelen ved det faktum at slike transdermale avleveringsanordninger vanligvis frembringer et dramatisk fall i frigivelsesraten til buprenorfin etter de første 72 timer, men likevel frembringer en relativt liten, men tilstrekkelig, frigivelse av buprenorfin for å opprettholde analgesi og ønsket plasmakonsentrasjon hos pasienter i ytterligere en tidsperiode på minst, f.eks. fortrinnsvis minst, 48 timer, ved å la den transdermale avleveringsanordning forbli i kontakt med huden til pasienten for et ytterligere ønsket doseringsintervall som kan være så langt som f.eks. ytterligere 96 timer eller mer. Overraskende er det blitt funnet at slike transdermale dosermgsanordninger viser i alt vesentlig nulte ordens frigivelse etter omtrent det initielle 72 timers doseringsintervall, og derfor er i stand til å opprettholde effektiv plasmakonsentrasjon av buprenorfin i en mye lengre periode enn tidligere rapportert innen teknikken. Imidlertid kan det vurderes i forbindelse med oppfinnelsen muligheten for å utnytte en første transdermal avleveringsanordning som frembringer den ønskede i alt vesentlig første ordens kinetikk, og deretter fjerning av den første transdermale avleveringsanordning og erstatning med en annen anordning som frembringer den ønskede i alt vesentlig nulte ordens farmakokinetikk i en lang tidsperiode (f.eks. minst ca. 24 timer, fortrinnsvis minst ca. 48 timer og helst ca. 96 timer). Dette andre buprenorfinmedikament kan være en annen transdermal avlevermgsanordning som frembringer den tidligere nevnte gjennornsnittlige relative frigivelsesrate fra ca. 0,3 ug/t til ca. 9 ug/t. På den annen side kan det andre buprenorfinmedikament også benyttes ved en annen måte for achnMstrering, f.eks. kontinuerlig infusjon.

Mens kronisk smerte ofte kontrolleres ved anvendelse av kombinasjonen av milde analgesimidler og ikke-farmakologiske intervensjoner, fortsetter utvalgte pasienter å oppleve uakseptabel intens smerte. Noen pasienter med kronisk smerte tåler ikke terapeutiske doser av milde analgesimidler, mens andre utvikler smerte av en slik alvorlighet at sterke analgesimidler bør vurderes for subakutt eller kronisk anvendelse.

Uttrykket "sterke analgesimidler" omfatter inter alia flere klasser av opioidanalgesimidler, inkludert de partielle agonister. Parenteralt buprenorfin (et skjema V-medikamet under "the Controlled Substances Act") er det eneste eksempel på et partielt opioidagonistanalgetikum som for tiden markedsføres i USA.

Partielle agonister frembringer flere terapeutiske fordeler hos mange pasienter når de sammenlignes med morfinlignende agonister og blandede agonister-antagonister. Til forskjell fra blandede agonister-antagonister (f.eks. pentazocin, butorfanol, nalbufm) er f.eks. buprenorfin uten psykotomimetiske skadelige reaksjoner; sammenlignet med agonister (f.eks. morfin og fentanyl) er dose-responsforholdet for respiratorisk depresjon med buprenorfin relativt lavt, og risikoen for misbruk av buprenorfin er mindre.

Det kjemiske navnet til buprenorfin er 21-syklopropyl-7u-[(S)-l-hyroksy-l,2,2-rrimetylpropyl]-6,14-endoetano-6,7,8,14-tetrahydrooripavin. Molekylvekten til buprenorfinbase er 467,7; den empiriske formel er C^ILnNCv

Buprenorfin er en partiell opioidagonist og deler mange av opioidagonistenes effekter, slik som analgesi. En "maksimal effekt" av analgesi (det vil si ingen ytterligere analgesi med økende dose) er godt dokumentert med hensyn til buprenorfin i mange dyremodeller. Det er svært lipofilt og dissosierer langsomt fra opioidreseptorer. Buprenorfin antas innen teknikken å være en partiell agonist ved u-opioidreseptorer i sentralnervesystemet ("CNS") og perifert vev. Det antas videre at buprenorfin bindes med høy affinitet til u- og Krrespetorer og med lavere affinitet til 5-reseptorer. Den intrinsiske agonistaktivitet ved K-reseptoren synes å være begrenset, og de fleste bevis antar at buprenorfin har antagonistaktivitet ved K-reseptorer. Mangel på K-agonisme er årsak til at buprenorfin ikke har dysforisk og psykotornimetisk effekt som ofte er observert for agom^Wantagonistmedikamenter. Andre studier antar at den opioidantagonistiske effekt av buprenorfin kan medieres via en interaksjon med 8-opioidreseptorer.

Det er kjent innen teknikken at buprenorfin bindes langsomt til og dissosieres langsomt fra n-reseptoren. Den høye affinitet av buprenorfin for u-reseptoren og dens langsomme binding til, og dissosiasjon fra, reseptoren antas å være en mulig forklaring på den forlengede varighet av analgesi, og delvis på det begrensede fysiske avhengighetspotensial observert med medikamentet. Høyaffim^etsbmdingen kan også forklare det faktum at buprenorfin kan blokkere u-agonistisk effekt av andre administrerte opioider.

Som andre opioidagonister frembringer buprenorfin doseavhengig analgesi. Den eksakte mekanisme er ikke blitt fullstendig forklart, men analgesi synes å resultere fra en høy affinitet av buprenorfin for u- og muligens K-opioidreseptorer i CNS. Medikamentet kan også endre smerteterskelen (terskel for afferente nerveender for skadelige stimuli). På en vektbasis synes det analgetiske potensial av parenteralt buprenorfin å være ca. 25 til ca. 50 ganger det analgetiske potensial av parenteralt morfin, ca. 200 ganger det av pentazocin og ca. 600 ganger det av meperidin. Buprenorfin kan frembringe kjønnsavhengige forskjeller i analgesi, der kvinner trenger vesentlig mindre medikament enn menn for å frembringe adekvat analgesi.

For en studie av transdermal avlevering av buprenorfin gjennom kadaverhud, se Roy, Sarnir, D. et al., "Transdermal Delivery of Buprenorphine Through Cadaver Skin", Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 83, nr. 2. s. 126-130 (1994). For en diskusjon av buprenorfmfarmakoldnetikk etter apphsering av en fyllbar transdermal, terapeutisk anordning, se Wilding, I.R. et al., "Pharmacokinetic evaluation of transdermal buprenorphine in man", International Journal of Pharmaceutics, 132 (1996), s. 81-87. For en diskusjon av gjennomtrengning av buprenorfin og alkylestere derav, se Imoto et al., "Transdermal Prodrug Concepts: Permeation of Buprenorphine and its Alkyl Esters Through Hairless Mouse Skin and Influence of Vehicles", Biol. Pharm. Bull., 19( 2), 263-267 (1996).

Buprenorfin har en lav misbruksrisiko sammenlignet med fullstendig agonistiske opioider. Selv om det er sjeldent, kan imidlertid buprenorfin også frembringe begrenset fysisk avhengighet, og tegn og symptomer på svak abstinens kan frem-komme etter avslutning av langvarig terapi med medikamentet alene. På grunn av buprenorfins langsomme binding med og langsomme dissosiasjon fra, u-reseptoren er elimineringen av medikamentet fra CNS langvarig etter plutselig avslutning; følgelig er tegn og symptomer på akutt abstinens mindre intense enn dem frembrakt ved morfin og kommer forsinket til syne.

Hos pasienter fysisk avhengige av opioider frembringer buprenorfin mange av de subjektive og objektive effekter av opioider; imidlertid kan medikamentet ikke være en tilfredsstillende erstatning for opioidagonister hos alle pasienter som er fysisk avhengige av opioider. Toleranse overfor opioidagonistisk aktivitet av medikamentet rapporteres og utvikles sjelden, eller ikke i det hele tatt.

Buprenorfin kan frembringe psykologisk avhengighet. Buprenorfin er en partiell opioidagonist med atferds og psykiske effekter lik morfin. Til forskjell fra pentazocin frembringer imidlertid buprenorfin sjelden psykotomimetiske effekter. Som andre opioidagonister kan buprenorfin frembringe økning av cerebrospinalvæsketrykket.

Farmakokinetikken til buprenorfin administrert parenteralt eller sublingualt er kjent. Intravenøs administrering av en enkeltdose på ca. 0,3 mg buprenorfin er vist å frembringe gjennomsnittlig maksimal plasmamedikamentkonsentrasjon på ca. 18 ng/ml, hvilket oppstår innen ca. 2 minutter; plasmakonsentrasjonen synker til ca. 9 og ca. 0,4 ng/ml etter henholdsvis ca. 5 minutter og ca. 3 timer. Etter intramuskulær adrninistrering av en andre 0,3 mg-dose 3 timer etter den initielle intravenøse dose oppstår gjennomsnittlig maksimal plasmabuprenorfmkonsentrasjon på ca. 3,6 ng/ml innen ca. 2 til ca. 5 minutter og avtar til ca. 0,4 ng/ml etter ca. 3 timer. Cirka 10 minutter etter adrmmstrering er plasmakonsentrasjonen av buprenorfin den samme etter intravenøs eller intramuskulær injeksjon.

En parenteral løsning av buprenorfm-hydroklorid (0,3 mg buprenorfin/ml) er kommersielt tilgjengelig som "Buprenex" (Reckitt & Colman) for intramuskulær og intravenøs administrering. Den vanlige voksne dose (over 13 år) er 0,3 mg IM eller IV hver 6.-8. time etter behov for moderat til alvorlig smerte. Den pediatriske dose hos pasienter fra 2 til 12 år er 2-6 ug/kg kroppsvekt hver 4.-6. time. Den økte adrnini-streringsfrekvens i den pediatriske populasjon antas å være forårsaket av økt clearance av buprenorfin sammenlignet med den voksne populasjon. Gjennomsnittlig varighet av analgesi er vanligvis 6 timer etter en enkelt intramuskulær eller intravenøs dose på 0,2-0,3 mg eller 2-4 ug/kg; i noen studier rapporteres imidlertid gjennomsnittlig varighet av analgesi fra 4 til 10 timer etter en enkelt intravenøs dose på 0,2-0,6 mg og 2-24 timer etter en enkelt intravenøs dose på 0,3 mg eller 2-15 ug/kg.

Som referanse er gjennomsnittlig maksimal plasmabuprenorfmkonsentrasjon, tiden til maksimal konsentrasjon og systemisk tilgjengelighet for en 0,5 mg og 0,8 mg sublingual enkeltdose av buprenorfin rapportert av Cowan, Alan og Lewis, John W., Buprenorphine: Combating Drug Abuse With a Unique Opioids, Wiley-Liss, Inc., New York, s. 137-147 (1995). For en 0,4 mg sublingualdose ble Cm^ rapportert til 0,50 + 0,06 ng/ml; T,^ ble rapportert til 210 ± 40 minutter; og en systemisk tilgjengelighet på 57,7 % + 6. For en 0,8 mg sublingualdose ble C,^ rapportert til 1,04 ± 0,27 ng/ml; Tmaks ble rapportert til 192 ± 49 minutter; og en systemisk tilgjengelighet på 54,1 % ± 12,7.

Det er tidligere blitt rapportert at en vanlig sublingual analgerisk dose av buprenorfin er 0,2-0,4 mg hver 8. time (f.eks. Kuhhnan, J.J. et al., J. Analyt. Toxicol., 1996:20( 10)). For et transdermalt plaster som kan frembringe en norninell avleveringshastighet på ca. 12,5 (xg/t, vil det totale buprenorfin administrert i løpet av en 24 timers periode være ca. 0,3 mg, og den ekvivalente sublinguale dose i løpet av den samme periode ville være ca. 0,6 mg. For en transdermal avleveringsanordning (f.eks. et transdermalt plaster) som kan frembringe en nominell avleveringshastighet på ca. 25 ug/t, vil det totale buprenorfin adniinistrert i løpet av en 24 timers periode være ca. 0,6 mg, og den ekvivalente sublinguale dose i løpet av den samme periode ville være ca. 1,2 mg. For et transdermalt plaster som kan frembringe en nominell avleveringshastighet på ca. 50 ug/t, vil det totale buprenorfin adrninistrert i løpet av en 24 timers periode være ca. 1,2 mg, og den ekvivalente sublinguale dose i løpet av den samme periode ville være ca. 2,4 mg. Det antas at en fagperson innen teknikken vil forstå at ved enkle farmasøytiske beregninger kan de ekvivalente doser for å oppnå den nye buprenorfinplasrnakonsentrasjon anført i dokumentet bestemmes uavhengig av administrasjonsmåten. I foreliggende diskusjon utføres sammenligningen mellom transdermal dose og sublingual dose.

Distribusjon av buprenorfin i menneskekroppens vev og væsker er ikke fullstendig karakterisert. Etter oral eller intramuskulær administrering hos rotter fordeler buprenorfin seg til lever, hjerne, placenta og GI-trakten; høyest konsentrasjon ble oppnådd i leveren innen 10 eller 40 minutter etter henholdsvis oral eller intramuskulær administrering. Det hepatiske ekstraksjonsforhold for buprenorfin er ca. 1. Medikamentet og dets metabolitter distribueres til galle. Etter intravenøs administrering hos mennesker fordeles medikamentet raskt i cerebrospinalvæsken ("CSF") (innen få minutter). CSF-buprenorfinkonsentrasjonen synes å være ca. 15 % til 25 % av den samtidige plasmakonsentrasjon. Buprenorfin er ca. 96 % bundet til plasmaproteiner, hovedsakelig til a- og p-globuliner; medikamentet synes ikke å binde vesentlig til albumin.

Buprenorfin metaboliseres nesten fullstendig i leveren, prinsipielt ved N-dealkylering, og danner norbuprenorfin (N-dealkylbuprenorfin); buprenorfin og norbuprenorfin gjennomgår også konjugering med glukuronsyre. Som metabolittene til andre opioidagonister kan norbuprenorfin ha svak analgerisk aktivitet; imidlertid er studier for å bestemme den analgetiske aktivitet av buprenorfins metabolitter ikke blitt utført. Buprenorfin og dets metabolitter utskilles prinsipielt i feces via galleutskillelse og også i urin. Buprenorfin utskilles i feces hovedsakelig som uforandret medikament; små mengder av norbuprenorfin utskilles også i feces. Medikamentet og dets metabolitter antas å gjennomgå enterohepatisk sirkulering. Norbuprenorfin synes å bli utskilt hovedsakelig i urin ved en langsommere hastighet enn det opprinnelige medikament. Total plasmaclearance av rmprenorfin rapporteres å være ca. 1,28 l/minutt hos bevisste postoperative pasienter. Begrensede data indikerer at det er en betydelig interindividuell variasjon i buprenorfmfarmakokinetikken hos barn; imidlertid synes clearance av medikamentet å være økt hos barn (f.eks. hos dem mellom 5 og 7 år) sammenlignet med voksne. Optimale doseringsintervaller av buprenorfin kan måtte reduseres hos pediatriske pasienter.

Å oppnå effektiv analgetiskplasmaopioidkonsentrasjon hos pasienter er svært komplisert og omfatter en vurdering av verten, omfattende iboende kjemiske og fysikalske egenskaper av opioidet selv. Ytterligere vurderinger omfatter irt vivo-metabolisme, individuell pasientrespons og -toleranse. Det er imidlertid vanligvis en "minimal effektiv analgetisk konsentrasjon" (MEAC) i plasma for et spesielt opioid, under hvilken ingen analgetisk effekt frembringes. Det er forhold mellom plasmaopioidnivået og analgesi. Høyere plasmanivåer er vanligvis forbundet med større smertelmdring og (muligens) høyere insidens og alvorlighet av bivkkninger.

Ifølge en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringer det transdermale avleveringssystemet midlere plasmakonsentrasjoner som følger: en midlere plasmakonsentrasjon fra 1 til 28 pg/ml ved ca. 6 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 14 til 74 pg/ml ved ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 30 til 161 pg/ml ved ca. 24 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 51 til 188 pg/ml ved ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 62 til 246 pg/ml ved ca. 48 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 79 til 246 pg/ml ved ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 85 til 263 pg/ml ved ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og

deretter adrnmstrering av buprenofin på en slik måte at de midlere plasmakonsentrasjonene opprettholdes fra 77 til 263 pg/ml over minst de neste 48 timer.

Ifølge en ytterligere foretrukket utførelsesform tilveiebringer det transdermale avleveringssystemet midlere plasmakonsentrasjoner som følger: en midlere plasmakonsentrasjon fra 92 til 263 pg/ml ved ca. 96 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 94 til 263 pg/ml ved ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 86 til 243 pg/ml ved ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet; og

en midlere plasmakonsentrasjon fra 77 til 210 pg/ml ved ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet.

Ifølge en ytterligere fordelaktig utførelsesform tilveiebringer det transdermale avleveringssystemet midlere plasmakonsentrasjoner som følger: en midlere plasmakonsentrasjon fra 0,7 til 14 pg/ml ved ca. 6 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 7 til 37 pg/ml ved ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 15 til 80 pg/ml ved ca. 24 timer etter mitiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 25 til 94 pg/ml ved ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 31 til 123 pg/ml ved ca. 48 timer etter imtiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 40 til 123 pg/ml ved ca. 60 timer etter imtiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 42 til 132 pg/ml ved ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og

deretter administrering av buprenofmet på en slik måte at de midlere plasmakonsentrasj onene opprettholdes fra 38 til 132 pg/ml over minst de neste 48 timene.

Ifølge en ytterligere foretrukket utførelsesform tilveiebringer det transdermale avleveringssystemet midlere plasmakonsentrasjoner som følger: en midlere plasmakonsentrasjon fra 46 til 132 pg/ml ved ca. 96 timer etter imtiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 47 til 132 pg/ml ved ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 43 til 121 pg/ml ved ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet; og

en midlere plasmakonsentrasjon fra 38 til 105 pg/ml ved ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet.

Ifølge en ytterligere foretrukket utførelsesform tilveiebringer det transdermale avleveringssystemet midlere plasmakonsentrasjoner som følger: en midlere plasmakonsentrasjon fra 3 til 57 pg/ml ved ca. 6 timer etter imtiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 28 til 148 pg/ml ved ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 59 til 322 pg/ml ved ca. 24 timer etter mitiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 102 til 377 pg/ml ved ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 124 til 492 pg/ml ved ca. 48 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 159 til 492 pg/ml ved ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 169 til 526 pg/ml ved ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet;

deretter adnnmstrering av buprenofinet på en slik måte at de midlere plasmakonsentrasjonene opprettholdes fra 153 til 526 pg/ml over minst de neste 48 timene.

Ifølge en ytterligere foretrukket utførelsesform tilveiebringer det transdermale avleveringssystemet midlere plasmakonsentrasjoner som følger: en midlere plasmakonsentrasjon fra 184 til 526 pg/ml ved ca. 96 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 187 til 526 pg/ml ved ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 173 til 485 pg/ml ved ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasrnakonsentrasjon fra 153 til 420 pg/ml ved ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet.

Ifølge en ytterligere foretrukket utførelsesform tilveiebringer det transdermale avleveringssystemet midlere plasmakonsentrasjoner som følger: en midlere plasmakonsentrasjon fra 4 til 85 pg/ml ved ca. 6 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 42 til 222 pg/ml ved ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 89 til 483 pg/ml ved ca. 24 timer etter initiering av doseimgsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 152 til 565 pg/ml ved ca. 36 timer etter imtiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 186 til 738 pg/ml ved ca. 48 timer etter imtiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 238 til 738 pg/ml ved ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 254 til 789 pg/ml ved ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet;

deretter admim^trering av buprenofinet på en slik måte at de midlere plasmakonsentrasjonene opprettholdes fra 230 til 789 pg/ml over minst de neste 48 timene.

Endelig tilveiebringer en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse transdermale avleveringssystemer som gir midlere plasmakonsentrasjoner som følger: en midlere plasmakonsentrasjon fra 276 til 789 pg/ml ved ca. 96 timer etter initiering av dosermgsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 281 til 789 pg/ml ved ca. 120 timer etter imtiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 259 til 727 pg/ml ved ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet;

en midlere plasmakonsentrasjon fra 230 til 630 pg/ml ved ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet.

Det er fordelaktig at det kan utføres transdermal acmiimstrering av buprenorfin til humane pasienter ifølge svært forskjellige relative frigivelsesrater i de første 3 dagene av doseringsintervallet (indikativt for i alt vesentlig første ordens frigivelse) og ytterligere minst en 2 dager lang andel av doseringsintervallet (indikativt for nulte ordens frigivelse), slik at gjennomsnittlig relativ frigivelsesrate oppnås over doseringsintervallet som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelsesrate fra 3 ug/t til 86 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittUg relativ frigivelsesrate fra 0,3 u,g/t til 9 ug/t fra 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (f.eks. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).

Eksempelvis oppnås gjennomsnittlig relativ frigivelsesrate i løpet av doseringsintervallet som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelsesrate fra 3 ug/t til. 5 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelsesrate fra 0,3 ug/t ril 0,6 ug/t fra 72 timer etter im^ering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (for eksempel 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).

I en annen fordelaktig utførelse oppnås gjennomsnittlig relativ frigivelsesrate i løpet av doseringsintervallet som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelsesrate fra 6 ug/t til II ug/t fra imtiering av doseringsintervallet frem til 72 timer etter imtiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelsesrate fra 0,7 \ xg/ t til 1 ug/t fra 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (f.eks. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).

I en annen fordelaktig utførelse oppnås gjennomsnittlig relativ frigivelsesrate i løpet av doseringsintervallet som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelsesrate fra 13 ug/t til 21 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til 72 timer etter mitiering av doseringsintervallet; og en gjennomsmttlig relativ frigivelsesrate fra 1 ug/t til 2 ug/t fra 72 timer etter imtiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (f.eks. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).

I enda en ytterligere fordelaktig utførelse oppnås gjennomsnittlig relativ frigivelsesrate i løpet av doseringsintervallet som følger: en gjennomsmttlig relativ frigivelsesrate fra 26 ug/t til 43 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsmttlig relativ frigivelsesrate fra 3 ug/t til 4 ug/t fra 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (f.eks. 168 timer etter imtiering av et 7 dagers doseringsintervall).

I enda en ytterligere fordelaktig utførelse oppnås gjennomsnittlig relativ frigivelsesrate i løpet av doseringsintervallet som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelsesrate fra 39 ug/t til 64 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til 72 timer etter imtiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelsesrate fra 4 ug/t til 7 ug/t fra 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (f.eks. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).

I enda en ytterligere fordelaktig utførelse oppnås gjennomsnittlig relativ frigivelsesrate i løpet av doseringsintervallet som følger: en gjennomsmttlig relativ frigivelsesrate fra 51 ug/t til 86 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsmttlig relativ frigivelsesrate fra 5 ug/t til 9 ug/t fra 72 timer etter im^ering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet, f.eks. 168 timer etter initiering av dosermgsintervallet.

Ved anvendelsen av preparatet som oppnås ifølge oppfinnelsen er adniinistrasjonsmåten for buprenorfin transdermal. Transdermal avlevering av aktive midler måles i form av "relativ frigivelsesrate" eller "fluks", det vil si hastigheten på penetrasjonen av det aktive middel gjennom huden til et individ. Hudfluks kan vanligvis bestemmes ved hjelp av følgende ligning:

der J er hudfluks, P er permeabilitetskoeffisienten, og C er konsentrasjonsgradienten over membranen, antatt å være den samme som donorkonsentrasjonen. M betegner den kumulative mengde medikament som kommer inn i blodstrømmen. Variablene dM og dt betegner forandringer i henholdsvis kumulativ mengde av medikament som inntar blodstrømmen og endring i tid.

Det er godt forstått innen fagområdet transdermale avleveringsanordninger at for å opprettholde en ønsket fluksrate i løpet av en ønsket doseringsperiode, er det nød-vendig å inkludere et overskudd av aktivt stoff i den transdermale avlevermgsanordning i en mengde som er vesentlig større enn mengden som skal avleveres til pasienten i den ønskede tidsperiode. For eksempel er det for å opprettholde den ønskede flukshastighet i løpet av en 3 dagers tidsperiode antatt å være nødvendig å inkludere langt mer enn 100 % av en 3 dagers dose av et aktivt stoff i en transdermal avleveringsanordning. Dette overskudd er nødvendig for å danne en konsentrasjons gradient der det aktive stoff migrerer gjennom lagene av den transdermale avlevermgsanordning til det ønskede sted på en pasients hud. Resten av det aktive stoff er igjen i den transdermale avleveringsanordning. Det er bare den del av aktivt stoff som går ut av den transdermale avlevermgsanordning som blir tilgjengelig for absorpsjon på huden. Den totale mengde aktivt stoff absorbert i pasientens blodstrøm er mindre enn den totale tilgjengelige mengde. Mengden overskudd som inkluderes i en transdermal avleveringsanordning, er avhengig av disse og andre faktorer kjent for fagpersoner innen teknikken.

Overraskende er det blitt funnet at det er mulig å behandle smerte ved hjelp av oppfinnelsen ved å frembringe en transdermal avleveringsanordning inneholdende en tilstrekkelig mengde buprenorfin, for å frembringe en ønsket relativ frigivelsesrate i opptil 3 dager, og etter enkel adrninistrering (applisering) av den transdermale doseringsform etterlates doseringsformen på huden i en ca. 5-8 dagers tidsperiode, som resulterer i at fluksen opprettholdes over en forlenget periode, og effektive plasmanivåer og smerteregulering opprettholdes over en forlenget periode. Fortrinnsvis opprettholdes den ønskede fluks i minst ca. 5, helst ca. 8, dager etter appHsering av den transdermale avlevermgsanordning. Dersom den transdermale avlevermgsanordning fjernes 3 dager etter dens adrninistrering, er ingen analgesieffekt til stede en kort tid etter fjerning (den gjenværende tidsperiode der analgesi er frembrakt, er avhengig av f.eks. mengden medikament i et huddepot på stedet for appHsering av den transdermale avlevermgsanordning). Dersom den samme transdermale avleveringsanordning beholdes i kontakt med huden i en ca. 5 til ca. 8 dagers periode, opprettholdes imidlertid uventet analgesi over den forlengede kontaktperiode, men pasienten fortsetter å oppleve analgesi. Med andre ord frembringer innføring av det tidligere nevnte overskudd av buprenorfin analgesi for minst omtrent det dobbelte av det forventede 3 dagers doseringsintervall.

En hvilken som helst type transdermal avleveringsanordning kan anvendes i forbindelse med foreliggende oppfinnelse, så lenge de ønskede farmakokinetiske og farmakodynamiske responser opprettholdes over minst 4 dager. Fortrinnsvis omfatter transdermale avlevermgsanordninger f.eks. transdermale lapper, transdermale plastre, transdermale skiver, iontoforetiske transdermale anordninger og lignende.

Når buprenorfin avleveres via en transdermal avleveringsanordning, vurderes det at f.eks. fra ca. 68 % til ca. 95 % av buprenorfinet finnes i den transdermale avleveringsanordning ved slutten av doseringsintervallet.

Når buprenorfin avleveres via en transdermal avlevermgsanorclning, vurderes det at Tmaks oppstår fra ca. 3 til ca. 5 dager etter appHsering av den transdermale avlevermgsanordning.

Transdermale avlevermgsanordninger oppnådd ved oppfinnelsen omfatter fortrinnsvis et støttende lag laget av farmasøytisk akseptabelt materiale som er impermeabelt for buprenorfin. Det støttende lag fungerer som et beskyttende deksel for det aktive stoff, f.eks. buprenorfin, og kan også frembringe en støttefunksjon. Eksempler på materialer egnet for å lage støttelaget er filmer med høy og lav tetthet av polyetylen, polypropylen, polyvinylklorid, polyuretan, polyestere, slik som poly(etylenftalat), metallfolier, metaHfolielaminater av slike egnede polymerfilmer, tekstilstoffer, dersom komponentene i reservoaret ikke kan penetrere stoffet på grunn av deres fysikalske egenskaper og lignende. Materialer som fortrinnsvis anvendes som støttelag, er laminater av slike polymerfilmer med en metallfoHe, slik som aluminiumsfohe. Støttelaget kan være av en hvilken som helst passende tykkelse som vil frembringe de ønskede beskyttelses- og støttefunksjoner. En egnet tykkelse vil være fra ca. 10 til ca. 200 rnikrometer. Egnede materialer og tykkelser vil være klart for fagpersoner.

I spesielle foretrukne utførelsesformer inneholder de transdermale avlevermgsanordninger som oppnås i henhold til oppfinnelsen et polymermatrikslag. Vanligvis er polymerene som anvendes for å danne den biologisk akseptable polymermatriks de som har evnen til å danne tynne vegger eller belegg, gjennom hvilke farmasøytiske midler kan passere ved en kontrollert hastighet. En liste over eksempelmaterialer for innføring i polymermatriksen omfatter polyetylen, polypropylen, etylen-/propylenkopolymerer, etylenVetylakrylatkopolymerer, etylenvinylacetatkopolymerer, silikoner, gummi, gummilignende syntetiske homo-, ko- eller blokkpolymerer, polyakrylestere og kopolymerer av disse, polyuretaner, polyisobutylen, klorerte polyetylen-, polyvinylklorid-, vinylkloirdvinylacetatkopolymerer, polymetakrylatpolymer (hydrogel), polyvinylidenklorid, poly(etylentereftalat), etylenvinylalkoholkopolymer, etylenvinyloksyetanolkopolymer, silikoner omfattende silikonkopolymerer, slik som polysiloksanpolymetakrylatkopolymerer, cellulosepolymerer (f.eks. etylcellulose og celluloseestere), polykarbonater, polytetrafluoretylen og blandinger av disse.

Foretrukne materialer for inkludering i polymermatrikslaget er silikonelastomerer av den generelle polydimetylsiloksanslrukmr (f.eks. silikonpolymerer), silikon-polymerkryssbindere og er farmasøytisk akseptable. Andre foretrukne materialer for inkludering i polymermatrikslaget omfatter: silikonpolymerer som er kryssbindbare kopolymerer med dimetyl- og/eller dimetylvinylsiloksanenheter som kan kryssbindes ved hjelp av en egnet peroksidkatalysator. Foretrukket er også de polymerer som består av blokkcpolymerer basert på styren og 1,3-diener (spesielt lineære styren-isoprenblokkopolymerer av styrenbutadienblokkopolymerer), polyisobutylener, polymerer basert på akrylat og/eller metakrylat.

Polymermatrikslaget kan eventuelt omfatte et farmasøytisk akseptabelt IflTssbindingsmiddel. Egnede kryssbindingsmidler omfatter f.eks. tetrapropoksysilan.

Foretrukne transdermale avlevermgsanordninger som oppnås i henhold til oppfinnelsen omfatter et adhesivt lag som fester doseringsformen på huden til pasienten for en ønsket admimstrasjonsperiode, f.eks. ca. 5 til ca. 8 dager. Dersom det adhesive lag av doseringsformen mislykkes i å frembringe feste for en ønsket tidsperiode, er det mulig å opprettholde kontakt mellom doseringsformen og huden ved f.eks. å feste doseringsformen til huden hos pasienten med en festende tape, f.eks. kirurgisk tape. Det er ikke kritisk for hensikten med oppfinnelsen om festingen av doseringsformen til huden hos pasienten oppnås i sin helhet ved det adhesive lag på doseringsformen eller i forbindelse med en perifer adhesiv kilde, slik som kirurgisk tape, forutsatt at doseringsformen festes til pasientens hud i den foreskrevne administrasjonsperiode.

Det adhesive lag omfatter fortrinnsvis anvendelse av et hvilket som helst adhesiv kjent innen telmikken som er farmasøytisk kompatibelt med doseringsformen og fortrinnsvis hypoallergent, slik som adhesive polyakrylpolymerer, akrylatkopolymerer (f.eks, polyakrylat) og adhesive polyisobutylenpolymerer. I andre foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er adhesivet et trykksensitivt kontaktadhesiv som fortrinnsvis er hypoallergent.

De transdermale avlevermgsanordninger oppnådd ved foreliggende oppfinnelse kan eventuelt omfatte et gjennomtrengningsøkende middel. Gjennomtrengningsøkende midler er forbindelser som fremmer penetrasjon og/eller absorpsjon av buprenorfinet inn i blodstrømmen hos pasienten. En liste over gjennomtrengningsøkende midler omfatter polyetylenglykoler, surfaktanter og lignende.

Alternativt kan gjennomtrengning av buprenorfin økes ved okklusjon av doseringsformen etter applisering til det ønskede sted på pasienten med f.eks. en okklusiv bandasje. Gjennomtrengning kan økes ved å fjerne hår fra applikasjonsstedet ved f.eks. klipping, barbering eller anvendelse av et hårfjerningsmiddel. En annen gjennomtrengningsøker er varme. Det antas at varmeøkning kan induseres ved, blant andre ting, anvendelse av strålingsvarmeformer, slik som en infrarød lampe, på appliseringsstedet etter applisering av den transdermale doseringsform. Andre metoder for å øke gjermomtrengning av buprenorfin, slik som anvendelse av iontoforetiske midler, omfattes også av foreliggende oppfinnelse.

En foretrukket transdermal avleveringsanordning omfatter et ikke-permeabelt støttelag laget f.eks. av polyester, et adhesivt lag av f.eks. et polyakrylat; og en matriks inneholdende buprenorfin og andre ønskede farmasøytiske hjelpemidler, slik som mykgjørere, permeabilitetsøkere, viskositetsmidler og lignende.

Det aktive stoff kan inkluderes i anordningen i et medikamentreservoar, en medikamentmatriks eller medikament/adhesivt lag. Det aktive middel er buprenorfin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.

Spesielle foretrukne transdermale avlevermgsanordninger omfatter også et mykgjøringsmiddel. Egnede myl^øringsmidler omfatter høyere alkoholer, slik som dodekanol, undekanol, oktanol, estere av karboksylsyrer, der alkoholkomponenten også kan være enpolyetoksylert alkohol, diestere av dikarboksylsyrer, slik som di-n- butyladipat, og triglyserider, spesielt rniddelskjedede triglyserider av kapryl-Zkapron-syrer, og/eller kokosnøttolje har vist seg å være spesielt egnet. Ytterligere eksempler på egnede mykgjøringsmidler er multivalente alkoholer, f.eks. levulinsyre, kaprylsyreglyserol og 1,2-propandiol, som også kan foretres med polyetylenglykoler.

Et buprenorfmløsningsrniddel kan også inkluderes i den transdermale avleveringsanordning oppnådd ifølge oppfinnelsen. Fortrinnsvis løser løsningsmidlet buprenorfinet i tilfredsstillende grad, dermed unngås fullstendig saltdannelse. En liste over egnede løsningsmidler omfatter dem med minst én syregruppe. Spesielt egnet er monoestere av dikarboksylsyrer, slik som monometylglutarat og monometyladipat

Andre farmasøytisk akseptable forbindelser som kan inkluderes i reservoaret eller matriksen, omfatter: løsningsmidler, f.eks. alkoholer, slik som isopropanol; gjennomtrengningsøkende midler, slik som dem beskrevet ovenfor; og viskositetsmidler, slik som cellulosederivater, naturlig eller syntetisk gurnmi, slik som guargummi, og lignende.

I fordelaktige utførelsesformer omfatter den transdermale avleveringsanordning et beskyttende lag som kan fjernes. Det beskyttende lag som kan fjernes, fjernes før applisering, og består av materialene anvendt for fremstilling av støttelaget beskrevet ovenfor, forutsatt at de gjøres fjernbare, f.eks. ved silikonbehandling. Andre beskyttende lag som kan fjernes, er f.eks. polyetrafluoretylen, behandlet papir, allofan, polyvinylklorid og lignende. Vanligvis er det beskyttende lag som kan fjernes, i kontakt med det adhesive lag og frembringer en hensiktsmessig måte å opprettholde integriteten av det adhesive lag på frem til det ønskede appliseringstidspunkt.

Sammensetningen av de transdermale avlevermgsanordninger oppnådd ifølge oppfinnelsen og typen system (anordning) som anvendes, er ikke ansett som kritisk ved oppfinnelsen, forutsatt at anordningen avleverer det aktive stoff, f.eks. buprenorfin, i den ønskede tidsperiode og ved den ønskede flukshastighet og/eller den ønskede avleveringshastighet for den transdermale doseringsform.

Spesielle foretrukne transdermale avlevermgsanordninger for anvendelse i henhold til oppfinnelsen er beskrevet i US-patent nr. 5 240 711 (Hille et al.; tildelt LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH & Co.). Slike transdermale buprenorfinavleverings-anordninger kan være i en laminatoppbygging med et impermeabelt støttende lag inneholdende buprenorfin, og eventuelt en gjennomtrengningsøker kombinert med et trykksensitivt adhesiv. En foretrukket transdermal doseringsform i henhold til '711-patentet omfatter: (i) et polyesterstøttelag som er impermeabelt for buprenorfin; (ii) et adhesivt polyakrylatlag; (iii) et separerende polyesterlag; og (iv) en matriks inneholdende buprenorfin, et løsningsmiddel for buprenorfinet og et mykgjøringsmiddel og et polyakrylatadhesiv. Buprenorfiriløsningsmidlet kan eller kan ikke være til stede i sluttformuleringen. Den transdermale avlevermgsanordning beskrevet deri omfatter et støttelag som er impermeabelt for den aktive substans, et trykksensitivt adhesivreservoarlag og eventuelt et beskyttende lag som kan fjernes. Fortrinnsvis omfatter reservoarlaget 10 til 95 vekt% polymert materiale, 0,1 til 40 vekt% myk-gjøringsmiddel, 0,1 til 30 vekt% buprenorfin. Et løsningsmiddel for buprenorfinbasen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan inkluderes som 0,1 til 30 vekt%.

I en foretrukket utførelsesform er den transdermale avlevermgsanordning fremstilt i henhold til det etterfølgende eksempel 1.1 dette eksemplet ble den transdermale avleveimgsanordning fremstilt i henhold til beskrivelsen i den internasjonale patentsøknad nr. WO 96/19975 (Hille et al.; tilhørende LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH). I denne anordningen inneholder den transdermale buprenorfmavlevermgsanordning resorpsjonsfremmende hjelpesubstanser. Den resorpsjonsfremmende hjelpesubstans danner en underkjølt masse. Avleveringssystemet inneholder 10 % buprenorfinbase, 10-15 % syre (slik som levulinsyre), ca. 10 % bløtgjøringsmiddel (slik som oleyloleat); 55-70 % polyakrylat; og 0-10 % polyvinylpyrrolidon (PVP).

I utførelsesformer av oppfinnelsen, der de beskrevne buprenorfinplasma-konsentrasjoner oppnås ved anvendelse av en transdermal avlevermgsanordning fremstilt ifølge WO 96/19975, vurderes det f.eks. at den nominelle buprenorfinavleveringsanordning fra slike plastre vil være f.eks. 12,5 til 100 ug/t. I spesielle foretrukne utførelsesformer er det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster ca. 5 mg, det aktive overflateareal er ca. 6,25 cm2, og plastersøtrrelsen kan være f.eks. ca. 19,4 cm2 for å oppnå en nominell avleveringshastighet på 12,5 ug/t. I spesielle foretrukne utførelsesformer er det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster ca. 10 mg, det aktive overflateareal er ca. 12,5 cm , og plasterstørrelsen kan være f.eks. ca. 30,6 cm2 for å oppnå en nominell avleveringshastighet på 25 ug/t. I spesielle foretrukne utførelsesformer er det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster ca. 20 mg, det aktive overflateareal er ca. 25 cm2, og plasterstørrelsen kan være f.eks. ca. 51,8 cm2 for å oppnå en no minell avleveringshastighet på 50 ug/t. I spesielle foretrukne utførelsesformer er det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster ca. 30 mg, det aktive overflateareal er ca. 37,5 cm2, og plasterstørrelsen kan være f.eks. ca. 69,8 cm2 for å oppnå en nominell avleveringshastighet på 75 ug/t. I spesielle foretrukne utførelsesformer er det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster ca. 40 mg, det aktive overflateareal er ca. 50 cm2, og plasterstørrelsen kan være f.eks. ca. 87,8 cm2 for å oppnå en norninell avleveringshastighet på 100 (Ag/t.

I henhold til en mulig utførelsesform er den ovenfor beskrevne transdermale avleveringsanordning blitt utformet for å festes til pasienten i bare 3 dager og forventes å frigi analgetisk effektive doser av buprenorfin i bare ca. 3 dager. Ifølge foreliggende oppfinnelse opprettholdes den transdermale avlevermgsanordning istedenfor i kontakt med huden til pasienten i en mye lengre tidsperiode, f.eks. ca. 5 til ca. 8 dager, uten noen endringer i formuleringen av den transdermale anordningen selv. Det er overraskende blitt funnet at analgesi opprettholdes for denne utvidede tidsperiode (tid ut over den nyttige levetid utformet for den transdermale formulering).

I andre utførelsesformer kan den transdermale buprenorfmavleveringsanordning være et plaster, slik som det beskrevet i US-patent nr. 5 225 199 av Hidaka et al.. Slike plastre omfatter et filmlag som omfatter en polyesterfilm på ca. 0,5 til ca. 4,9 jim i tykkelse, en styrke på ca. 8 til ca. 85 g/mm i henholdsvis de to retninger som i hovedsak krysses i rette vinkler, forlengelse på ca. 30 til ca. 150 % i de to retninger som i hovedsak krysses i rett vinkel og et forlengelsesforhold mellom A og B på ca. 1,0 til ca. 5,0, der A og B representerer data i to retninger som krysser i rett vinkel og A er større enn B, og der polyesterfilmen omfatter ca. 0,01 til ca. 1,0 vekt% basert på den totale vekt av polyesterfilmen av faste, fine partikler, der gjennomsmttlig partikkelstørrelse er ca. 0,001 til ca. 3,0 um ,og et adhesivt lag som er sammensatt av et adhesiv inneholdende transdermalt absorberbare medikamenter; der det adhesive lag er laminert på filmlaget på overflaten i ca. 2 til ca. 60 um tykkelse. Gjennomsnittlig partikkelstørrelse er i hovedsak ikke mer enn 1,5 ganger tykkelsen på polyesterfilmen.

Den transdermale avleveringsanordriing anvendt i foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles i henhold til US-patent nr. 5 069 909 (Sharma et al.). Dette patent beskriver en laminert sammensetning for adrninistrering av buprenorfin transdermalt for å behandle smerte. Sarnmensetningen består av et impermeabelt støttelag som frembringer et beskyttende deksel for sarnmensetningen som kan lages av en elastomerpolymer, slik som polyuretan, polyeteramid eller kopolyester, og kan være ca. 15-250 mikrometer tykk. Sammensetningen omfatter ytterligere et reservoarlag bygget opp av buprenorfin (base eller HC1) i en mengde på 1-12 vekt% og et trykksensitivt adhesiv, f.eks. polyisobutylen, eller et silikonadhesiv, stik som silastic, eller et akrylatadhesiv, og 2-35 % gjennomtrengningsøkende substans (omfattende propylenglykolmonolaurat i kombinasjon med kapronsyre eller oleinsyre). Mengdene av buprenorfin og den gjennomtrengningsøkende substans er tilstrekkelig til å medføre at buprenorfin passerer gjennom huden i en hastighet på ca. 1-100 |ig/cm2/t.

Den transdermale avleveringsanordning som oppnås ved foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles i henhold til US-patent nr. 4 806 341 (Chien et al.). Dette patent beskriver en transdermal, farmasøytisk, morfinnarkotisk analgesi- eller antagonist(omfattende buprenorfmjpolymermatrilcsdoseringsenhet med et støttelag som i hovedsak er ugjennnomtrengelig for buprenorfin, og et polymerrnarirksskivelag som festes til støttelaget der effektive dosemengder av buprenorfinet er rnikrodispergert. Polymermatriksen kan være en silikonpolymer eller kopolymer, slik som en metylsilikonpolymer eller -kopolymer, eller en metylvinylsilikonpolymer eller -kopolymer. Polymermatrikslaget inneholder fortrinnsvis et dispergert hudgjennomtrengelighetsøkende middel, slik som isopropylmyristat, azon eller en kombinasjon av etylkaprylat og kaprylalkohol.

Den transdermale avlevermgsanordning oppnådd ved foreliggende oppfinnelse kan også være den beskrevet i US-patent nr. 5 026 556 (Drust et al.). I patentet beskrives blandinger for transdermal avlevering av buprenorfin omfattende buprenorfin i en bærer av et polart løsmngsmiddelmateriale utvalgt fra gruppen bestående av C3-C4-dioler, Cs-Ce-trioler og blandinger av disse, og et polart hpidmateriale utvalgt fra gruppen bestående av fettalkoholestere, fettsyreestere og blandinger av disse; der det polare løsningsmiddelmaterialet og det lipide materialet er til stede i et vektforhold mellom løsmngsmiddelmaterialet:lipidmaterialet fra 60:40 til ca. 99:1.

Den transdermale avlevermgsanordning oppnådd ved foreliggende oppfinnelse kan også være den som beskrives i US-patent nr. 4 588 580 (Gale et al.). Den anordningen omfatter et reservoar for medikamentet som har et materialfrigivelsesoverfiateareal i proksimal hud i området ca. 5-100 m2 og inneholder mellom 0,1 og 50 vekt% av en hudpermeabel form av buprenorfin. Reservoaret inneholder en vandig gel omfattende opptil ca. 47-95 % etanol, 1-10 % geldannende middel, 0,1-10 % buprenorfin og frigivelsesratesregulerende middel fordelt i strørnningsretningen fra medikamentet til huden, hvilket begrenser fluksen av buprenorfinet fra anordningen gjennom huden. Det frigivelsesrateskontrollerende middel er mer permeabelt for buprenorfin enn for etanol, og kan f.eks. være lavtetthetspolyetylen(LDPE)- og - etylenvinylacetat(EVA)kopolymerer, varmeforseglbare polyestere og elastomere polyesterblokkopolymerer, slik som "HYTREL" fra DuPont. Anordningen sies å ha evne til å frembringe en adrninistrasjonshastighet på ca. 10-300 ug/t Det antas at hver av de transdermale avleveringsanordninger beskrevet heri (andre enn anordningen eksemplifisert i følgende eksempel 1) ville kreve små endringer for fordelaktig anvendelse. Slike modifiseringer er innenfor mulighetene til fagpersonen innen teknikken for formulering av slike transdermale avlevermgsanordninger.

En betydelig høyere forekomst av bivirkninger, slik som kvalme, oppkast eller søvnighet, ville normalt forventes når høyere blodnivåer av opioidanalgetiske midler administreres. Foreliggende oppfinnelse har en lavere frekvens av bivirkninger ved å opprettholde et lavere blodnivå av medikamentet over 7 dagers-doseringsperioden, mens effektiv smerteregulering opprettholdes. Til sammenligning ses en mye høyere plasmakonsentrasjon hos pasienter i løpet av den samme tidsperiode når en ny transdermal avlevermgsanordning av samme styrke settes på hver 3. dag, og derfor forventes økte bivkkninger ved hver nye 3 dags transdermale påføring.

Vanligvis er det ved adrnmistrering av et opioidanalgetikum en ventetid eller "hysterese" mellom de famakodynamiske effekter og tidsforløpet på opioidplasma-konsentrasjonsnivået. Vanligvis oppnås ofte maksimal plasmanivåkonsentrasjon før det fremvises maksimal farmakoterapeutisk effekt eller bieffekt. Det er overraskende blitt funnet at det i forbindelse med foreliggende oppfinnelse frembringes en "revers hysterese", det vil si økningen i plasmakonsentrasjonen følger tilsynekomsten og økningen av noen av de farmakodyriamiske hendelser og bivhkninger.

Det bør forstås i forbindelse med foreliggende oppfinnelse har de følgende betegnelser følgende betydning: Betegnelsen "effektiv analgesi" defineres for hensikter med foreliggende oppfinnelse som en tilfredsstillende reduksjon i, eller eliminasjon av, smerte, forbundet med et tolererbart nivå av bivirkninger, bestemt av den humane pasient.

Betegnelsen "effektiv smerteregulering" betyr for hensikten med foreliggende oppfinnelse den objektive evaluering av en human pasients respons (smerteopplevelse versus bivirkninger) overfor analgesibehandling av en lege, så vel som subjektiv evaluering av terapeutisk behandling av pasienten som gjennomgår en slik behandling. En fagperson vil forstå at effektiv analgesi vil variere i henhold til mange faktorer, inkludert individuelle pasientvariasjoner.

Betegnelsen "gjennomsm^tHg" i sammenheng med betegnelsene "plasmakorisentrasjon", "frigivelsesrate", "maksimal plasmakonsentrasjon" og "minimal plasmakonsentrasjon" skal oppfattes å omfatte flere doseringer til en individuell pasient, så vel som en gruppe pasienter (enten i forhold til en enkeltdose eller stabile tilstander).

Idet buprenorfinmedikamentet er en transdermal avlevermgsanordning, er fjerning av den transdermale buprenorfmavleveringsanordriing fra huden til en pasient og etterfølgende reapplisering av den samme eller en annen transdermal avleveringsanordning før plasmanivået av buprenorfin faller under en rninimumseffektiv konsentrasjon for en spesiell pasient, ifølge hensikter ved foreliggende oppfinnelse, vurdert som en nyttig utførelsesform. Det er f.eks. vurdert at en transdermal buprenorfhiavleveringsanord^iing kan fjernes av pasienten under bading etc. for fra få minutter til få timer. Det er virkelig demonstrert heri at når en effektiv plasmakonsentrasjon av buprenorfin er blitt oppnådd transdermalt, da bibeholdes selv ved fjerning av den transdermale avlevermgsanordning analgetisk effektive plasmanivåer av buprenorfin hos pasienten i f.eks. 24 timer. Hypotetisk forklares at det er et hudreservoar som oppstår ved anvendelse av transdermale buprenorfin-avleveringsanonminger, omfattende dem demonstrert i eksemplene. I tilfeller der den transdermale avlevermgsanordning igjen påføres før fullstendig uttømming av hudreservoaret, foretrekkes det at den transdermale avlevermgsanordning reappliseres på samme sted på pasientens hud for å etterfylle hudreservoaret (eller "depotet"). Plasmakonsentrasjonskurvene oppnådd i løpet av f.eks. 7 dagers dosering kan forklares ved en liten mengde buprenorfin som fortsatt frigis fra den transdermale avlevermgsanordning på dagene 4-7 etter initiell applisering av anordningen på pasientens hud (hvilket etterfyller huddepotet), samtidig med en kontinuerlig frigivelse og kontinuerlig avlevering av buprenorfin fra huddepotet. Balansen mellom kontinuerlig frigivelse fra anordriingen og kontinuerlig avlevering fra huddepotet ville (blant andre elementer, slik som distribusjon) bestemme plasmakonsentrasjonen observert hos et hvilket som helst spesielt individ. Det ville også forklare hvorfor buprenorfinplasmakonsentrasjonene ikke bratt faller på dag 4 til f.eks. dag 7, slik de gjør når anordningen fjernes fra kontakt med pasientens hud. Huddepothypotesen foreslått her i dokumentet ville også forklare hvorfor eliminasjonskurven etter fjerning av plasteret er forlenget sammenlignet med hva en fagperson innen teknikken ville forvente for medikamentet buprenorfin dersom medikamentet var blitt administrert intravenøst. Huddepothypotesen foretrekkes utelukkende for forklarende hensikter og er ikke ment å begrense kravene på noen som helst måte.

Betegnelsen "gjennombruddssmerte" betyr smerte som pasienten opplever på tross av det faktum at pasienten er blitt administrert med vanligvis effektive doser av f.eks. et opioidanalgetikum, slik som buprenorfin.

Betegnelsen "redningsdose" refererer til en dose av et analgetikum som administreres til en pasient som opplever gjennombruddssmerte.

Betegnelsen "første ordens" farmakokinetikk defineres som plasmakonsentrasjoner som øker i løpet av en spesifisert tidsperiode. Medikamentfrigivelse fra suspensjonsmatrikser ifølge første ordens kinetikk kan defineres som følger:

Forutsetninger: perfekt inntrengning; diffusjon av oppløst medikament er

hastighetsregulerende; derfor er Q * konstant • Vt

Medikamentfrigivelse fra løsningsmatrikser ifølge første ordens kinetikk kan defineres som følger:

Fortsetninger: perfekt inntrengning; diffusjon av oppløst medikament er hastighetsregulerende; Mt < 0,4 M0, derfor er Q » konstant ■ Vt

Betegnelsen "nullte ordens" farmakokinetikk vurderer en mengde medikament frigitt fra en buprenorfmformulering som i alt vesentlig opprettholder

plasmakonsentrasjonene på et relativt konstant nivå. For hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse er en relativ konstant plasmakonsentrasjon definert som en konsentrasjon som ikke synker mer enn ca. 30 % i løpet av en 48 timers tidsperiode.

Membranfirgivelse fra membrankontroUerte anordninger kan defineres som følger: Mengde frigitt pr. arealenhet Q = konstant (nulte ordens Idnetikk).

Betegnelsen "gjennomsnittlig relativ frigivelsesrate" bestemmes fra mengden medikament frigitt pr. tidsenhet fra den transdermale avleveringsanordning gjennom huden og inn i pasientens blodstrøm. Gjennomsnittlig relativ frigivelsesrate kan uttrykkes f.eks. som ug-medikament/ cm2/t. For eksempel er en transdermal avlevermgsanordning som frigir 1,2 mg buprenorfin i løpet av en tidsperiode på 72 timer vurdert til å ha en relativ frigivelsesrate på 16,67 ug/t. I forbindelse med foreliggende oppfinnelse forstås det at relativ frigivelsesrate kan endres mellom et hvilket som helst tidspunkt innen et spesielt doseringsintervall, og betegnelsen reflekterer derfor bare den totale frigivelsesrate under det spesielle doseringsintervall. I forbindelse med foreliggende oppfinnelse bør relativ frigivelsesrate anses synonymt med betegnelsen "flukshastighet".

Betegnelsen "vedvarende frigivelse" defineres i forbindelse med foreliggende oppfinnelse som frigivelse av medikamentet (opioidanalgetikum) fra den transdermale formulering ved en slik rate at blod(f.eks. plasma)konsentrasjoner (nivåer) opprettholdes innen det terapeutiske området (over den minste effektive analgetiske konsentrasjon eller "MEAC"), men under toksiske nivåer i løpet av en tidsperiode på minst 4 dager eller lenger.

Betegnelsen "likevektstilstand" betyr at blodplasmakonsentrasjonskurven for et gitt medikament i all hovedsak gjentas fra dose til dose.

Betegnelsen "minste effektive analgesikonsentrasjon" defineres som minste effektive terapeutiske blodplasmanivå av medikamentet der minst noe smerielindring oppnås hos en gitt pasient. Det er enkelt å forstå for fagpersoner innen dette medisinske området at smertemåling er høyst subjektivt, og store individuelle variasjoner kan oppstå blant pasienter.

For hensikten med foreliggende oppfinnelse skal betegnelsen "buprenorfin" omfatte buprenorfinbase, farmasøytisk akseptable salter av dette, stereoisomerer derav, etere og estere derav og blandinger av disse.

Betegnelsen "overskudd" betyr for hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse mengden av buprenorfin inneholdt i en transdermal avlevermgsanordning som ikke avleveres til pasienten. Overskuddet er nødvendig for å danne en konsentrasjonsgradient der det aktive middel (f.eks. buprenorfin) migrerer gjennom lagene i den transdermale doseringsform til det ønskede området på en pasients hud.

Figur 1 er en grafisk fremstilling av gjennomsmttlig plasmakonsentrasjon (pg/ml) versus tid (dager) for eksempel 1. Figur 2 er en grafisk fremstilling av farmakodvnamiske variabler versus tid (dager) for eksempel 1. Figur 3 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel A. Figur 4 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sarnmenHgningseksempel B (intravenøs konsentrasjon delt på 100). Figur 5 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel C. Figur 6 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sarnmenligningseksempel A. Figur 7 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sarnmenligningseksempel B. Figur 8 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sarmnenligningseksempel C. Figur 9 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for samm enligningseksempel D. Figur 10 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel E. Figur 11 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel F. Figur 12 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sammenligningseksempel D. Figur 13 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sarnmenUgningseksempel E; og Figur 14 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sarnmenligriingseksempel F,

De følgende eksempler illustrerer ulike aspekter ved foreliggende oppfinnelse.

En 7 dagers farrnakokmetisk/faim studie ble utført på 24 friske humane pasienter. Individene omfattet omtrent et likt antall menn og kvinner. I denne studien ble buprenorfin administrert via et transdermalt plaster, beskrevet i WO 96/19975.

Det transdermale plaster fremstilles i henhold til beskrivelsen i WO 96/19975 i eksempel 1 som følger: 1,139 g av en 47,83 vekt% polyakiylatløsning med en selvnettverksdannende akrylatkopolymer inneholdende 2-etylheksylakrylat, vinylacetat, akrylsyre (oppløsende middel: etylacetat:heptan:isopropanol:toluen:acetylacetonat i forholdet 37:26:26:4:1), 100 g levulinsyre, 150 g oleyloleat, 100 g polyvinylpyrrolidon, 150 g etanol, 200 g etylacetat og 100 g buprenorfinbase homogeniseres. Blandingen røres i ca. 2 timer, og deretter undersøkes visuelt for å avgjøre om alt fast stoff er blitt oppløst. Tap ved fordamping må kontrolleres ved fremgangsmåten å veie igjen og gjøre opp for løsningsmidlet ved hjelp av etylacetat om nødvendig. Deretter overføres blandingen til en 420 mm vid, gjennomsiktig polyesterfolie, siden overflatevekten av det tørkede pastalag er 80 g pr. m2. Polyesterfolien, som kan oppløses igjen ved behandling av silikon, fungerer som et beskyttende lag. Løsningsmidlet fjernes ved tørking med oppvarmet luft som ledes over et fuktig felt. Ved denne varmebehandling fordamper ikke bare løsningsmidlet, men levulinsyren smelter også. Deretter dekkes forseglingsfilmen med en polyesterfolie, 15 ji ab. En overflate på ca. 16 cm2 skjæres ved hjelp av et passende skjærings verktøy, og remsene som blir igjen mellom de enkelte anordninger, fjernes.

Forrnuleringen benyttet i eksempel 1 er i alt vesentlig den samme som den som er beskrevet i eksempel 3 i WO 96/19975, som fremstilles ifølge eksempel 1 og bekreftes å omfatte 10 % buprenorfin, 10 % levulinsyre, 10 % polyvinylpyrrolidon, 10 % oleyloleat og 60 % polyakrylat.

For å oppnå den nominelle avleveringshastighet på 25 ug/t som er forventet for formuleringen i eksempel 1, er det totale buprenorfin omfattet i det transdermale plaster ca. 10 mg, det aktive overflateareal er ca. 12,5 cm2, og plasterstørrelsen kan være f.eks. 30,6 cm2.

Doseringsregimet var ett (1) plaster inneholdende 10 mg

buprenorrmbase/plasterreservoar påført individets hud og bibeholdt i kontakt med huden i en tidsperiode på sju (7) dager.

Det adhesive plaster med medisineringen som testes ble plassert på den høyre midtaksillære linje på nivået til det femte mterkostalrommet ca. kl 0800 på dag 1. Ved plasterpåsetting ble huden vasket med lunkent såpevann, renset med rent vann og lufttørket. Huden ble ikke skrubbet mens den ble vasket. Appliseringsområdet var relativt hårløst. Hår ble ikke klippet eller barbert. Plastrene ble fjernet ca. kl 0800 på dag 8. Etter plasterfjerning ble plasterstedet ikke vasket eller skrubbet før den siste blodprøven for behandlingsperioden var over. Hvert plaster ble plassert ufoldet på sitt avtakbare deksel, og plasteret/avtakbart deksel-enheten ble plassert tilbake i den riktige posen, som deretter ble sendt til et bioanalytisk laboratorium for analyse av resterende buprenorfin.

Blodprøve (10 ml ved hvert tidspunkt) startet på dag 1 og fortsatte deretter ved de følgende tidspunkter: 1 time (predose) og ved regelmessige intervaller deretter i løpet av 7 dagers-doseringsintervallet.

Hudobservasjoner på plasterstedet ble utført av forskere som vurderte hudkvaliteten på stedet for det aktuelle medisineringsreservoar av plasteret ved tid 0 (før plassering av plasteret) og 30 minutter etter fjerning av plasteret. Vurderingsskalaen var som følger: Erytem: 0 = ingen synlig rødhet; 1 = svært svak rødhet (knapt synlig); 2 = svak, men veldefinert rødhet; 3 = moderat intens rødhet; 4 - alvorlig erytem (mørkerød misfarging av huden).

Ødem: 0 = ingen synlig reaksjon; 1 = svært mildt ødem (knapt synlig); 2 = mildt ødem (hjørner av arealet er veldefinert på grunn av merkbar svelling); 3 = moderat ødem (opptil 1 mm svelling i diameter); 4 = alvorlig ødem (mer enn 1 mm svelling i diameter, utstrakt over hjørnene av plasteret).

De følgende farmakokinetiske parametere ble beregnet: AUC(o-siste) (pg-t/ml) - arealet under kurven fra tid null til tid for siste plasmabuprenorfmkonsentrasjon forskjellig fra null, beregnet ved den lineære trapezoidale metode; (pg/ml) - maksimal observert plasmabuprenorfmkonsentrasjon i løpet av doseringsintervallet; dersom Qnaks oppstår ved flere enn ett tidspunkt, defineres T^ ka som tidspunktet for første Cnate; rest = buprenorfin gjenværende i anvendte plastre (mg/plaster).

En oppsummering av plasmabuprenorflnkonsentrasjoner (gitt i pikogram pr. milliliter, eller pg/ml) er vist i tabell 1 nedenfor:

Gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner gjengis ytterligere i figur 1 (konsentrasjon pg/ml versus tid (dager)). Det er tydelig fra de farmakokinetiske resultater frembrakt i henhold til eksempel 1 at gjennomsnittlige blodplasmakonsentrasjoner steg jevnt og nådde et maksimum på ca. 3 dagers-tidspunktet for doseringsintervallet (f.eks. ca. 72 timer etter påsetting av plasteret), og deretter forble overraskende relativt stabile gjennom det resterende av doseringsintervallet (f.eks. til ca. 7 dagers-tidspunktet, 168 timer etter imtiering av doseringsintervallet). Videre er det klart fra buprenorfinplasmakonsentrasjonene at første ordens kinetikk var til stede under de første 72 timer av doseringsintervallet, og i alt vesentlig nulte ordens kinetikk var til stede deretter.

En oppsummering av de farmakokinetiske parametere frembrakt i eksempel 1 vises i tabell 2 nedenfor:

De følgende farmakodynamiske parametere ble vurdert 5 minutter før hver blodprøve ved å få pasientens svar på flere spørsmål ved å plassere et vertikalt merke ved en passende flekk på en 100 mm visuell analog skala ("VAS"), forankret i én ende ved "ikke i det hele tatt" og i den andre enden ved "grusomt mye". Det første spørsmålet til individet var: "Føler du noen vkkning av medikamentet?". Etter at pasienten merket av hans/hennes svar på VAS på dette spørsmål, fremkom svar via VAS i forhold til hvordan individet opplevde (1) kvalme, (ii) svimmelhet og (iii) søvnighet. Resultatene vises i tabell 3. Alle farmakodynamiske parametere ble oppsummert og tabulert. Deretter ble en blandet (lineær eller ikke-lineær) effekt anvendt for å modellere de faimakokinetiske og farmakodynamiske forhold. Resultatene angående farmakodynamiske parametere (VAS) vises i figur 2.

Som det fremgår av resultatene vist i tabell 3, var det bare ett tilfelle av en moderat bivirkning, og ingen tilfeller av alvorlige bivirkninger rapportert blant testindividene under appliseringsintervallet. Fra figur 2 kan det ses at nivået av svimmelhet, kvalme og søvnighet synker betydelig etter 3 dager av doseringsintervallet. Andre bivirkninger, slik som hodepine, oppkast og forstoppelse oppsto også sjelden.

Tabell 4 viser en oppsummering av mengden medikament som ble målt gjenværende i plastrene som ble fjernet fra individene etter 7 dager.

En randomisert, overkrysningsstudie med tre (3) behandlinger ble utført på normale frivilUge. Behandlingene besto av sammenligningseksempel A (en enkelt applisering av en transdermal buprenorfmavleveirngsanordning), sammenligningseksempel B (en enkelt dose av buprenorfin administrert intravenøst) og sammenligningseksempel C

(tre etterfølgende appliseringer hver 3. dag av en transdermal

buprenorfmavleveringsanordning anvendt i sanimenhgningseksempel A). En 10-14 dagers utvaskingsperiode ble innført mellom den første dosermgs(appliserings)dag for hver behandling. For den transdermale buprenorfmavleveringsanordning ble utvaskingen startet når det tredje sekvensielle plaster ble fjernet. Denne studien var ikke analytisk blind med hensyn til analytiske kjemiske betraktninger og ulike prøvetidspunkter.

Den transdermale buprenorfimvlevermgsanordning (plaster) anvendt i sarnmenligningseksemplene A og C, inneholdt 20 mg buprenorfinbase og fremstilles i henhold til eksempel 1. Det ble vurdert at buprenorfinplaster ifølge sammenlignings-eksemplene A og C ville frembringe ca. den doble dose og ca. den doble relative frigivelsesrate sammenlignet med buprenorfinplasteret ifølge eksempel 1. For sarnmenligningseksemplene A og C ble det vurdert at tilnærmet 1,2 mg buprenorfin ville bli frigitt fra plasteret pr. dag, hvilket er ekvivalent med en intravenøs dose på 0,3 mg hver 6. time. Intravenøse referameinjeksjoner av buprenorfin (sammenHgningseksempel B) var 0,3 mg ("Temgesic", til injeksjon 0,3 mg/ml [1 ml/ampulle]).

I sammemigningseksempel A ble den transdermale buprenorfmavlevermgsanordriing (enkeltdose) festet til et relativt hårløst område på et individs høyre toraks på nivå med femte interkostalrom på den midtaksillære linje ca. kl 0800 om morgenen på dag 1 og fjernet ca. kl 0800 om morgenen på dag 4. For sarnmenligningseksempel A (enkeltdose av en transdermal buprenorfinavlevermgsanordning) ble blodprøver tatt som følger: dag 1: 0 (transdermal buprenorfinavleveringsanordning festet), 2, 3,4, 6, 8,10,12 og 16 timer; dag 2: 0, 6,12 timer; dag 3: 0,12 timer; dag 4: 0 (før fjerning), 0,25, 0,5, 0,75, 1,2, 3,6, 12 timer etter fjerning; dag 5: 0, 12 timer; dag 6: 0,12 timer; dag 7: 0 timer.

Med hensyn til sammenligningseksempel B ble intravenøs (IV) injeksjon av 0,3 mg buprenorfin infusert i løpet av 2 minutter ca. kl 0800 om morgenen på dag 1 gjennom en innestående kanyle i høyre antikubitalvene. Blodprøver ved 0,3 mg buprenorfin intravenøst ble utført som følger: dag 1: 0,1,2, 3,5,10,15,20,25, 30,45 minutter og 1,1,5,2,3,4, 5, 6,10,12,24 timer; arteriell blodprøve (venstre radialarterie) i de første 4 timer; venøs blodprøve fra 2 timer etter dosering til 24 timer etter dosering. Dermed oppsto arteriell og venøs blodprøvetaking samtidig 2, 3 og 4 timer etter dosering.

Med hensyn til sammenhgningseksempel C ble den transdermale buprenorfmavleveringsancffdning (tre etterfølgende appliseringer) festet til et til et relativt hårløst område på et individs høyre toraks på nivå med femte interkostalrom på den midtaksillære linje ca. kl 0800 om morgenen på dag 1 og fjernet ca. kl 0800 om morgenen på dag 4. Den andre transdermale buprenorfinavleveirngsanordriingen, 50 ug/t, ble plassert rett ved siden av det første plasteret etter at det første ble fjernet på dag 4 ca. kl 0800 om morgenen og fjernet på dag 7 ca. kl 0800 om morgenen. Den tredje transdermale buprenorfinavlevermgsanordningen, 50 ug/t, ble plassert rett ved siden av det andre plasteret, men ikke på samme sted som det første plasteret, etter at det andre plasteret ble fjernet på dag 7 ca. kl 0800 om morgenen og fjernet på dag 10 ca. kl 0800 om morgenen. Blodprøver for sammenligningseksempel C ble tatt som følger etter tre etterfølgende appliseringer av transdermale buprenorfmavleverings-anordninger: dag 1: 0 (transdermal buprenorfinavleveringsanordning festet), 2,3,4,6, 8,10,12 og 16 timer; dag 2: 0, 6,12 timer; dag 3: 0,12 timer; dag 4: 0 (før fjerning) og 2,3,4, 6,8,10,12,16 timer (etter festing av den andre transdermale buprenofrmavleveirngsanordiiingen); dag 5: 0, 6,12 timer; dag 6: 0,12 timer; dag 7: 0 (før fjerning) og 2, 3,4, 6, 8,10,12, 16 timer (etter festing av den tredje transdermale buprenorfmavlevermgsanordmngen); dag 8: 0, 6,12 timer; dag 9: 0,12 timer; dag 10: 0 (før fjerning av transdermal buprenorfhmvlevermgsanordning) og 0,25, 0,5, 0,75,1,2, 3,6,12 timer (etter fjerning); utvaskingsperioden startet etter plasterfjerning på dag 10; dag 11: 0,12 timer; dag 12: 0,12 timer; og dag 13: 0.

De farmakokinetiske variabler bestemt for s ammenlignings eksemplene A-C var som følger: AUC(0.Siste): pg-t/ml - arealet under kurven beregnet ved den lineære trapezoidale metode, opp til siste observerte verdi;

AUQm): pg-t/ml - arealet under kurven beregnet ved hjelp av den lineære trapezoidale metode;

Cmaks^ Pg/ml - maksimum målte plasmabuprenorfin i løpet av den spesifiserte tidsperiode;

Tmatø: timer - tid for måling av maksimumsplasmabuprenorfm; når maksimumsverdien oppstår ved flere enn ett tidspunkt, defineres som det første tidspunktet med denne verdi;

T<i/2)eim: plasmahalveringstid for buprenorfmeliminering, definert som ln2/KeIm, der Keim er den tilsynelatende første ordens eliminasjonskonstant. Eliminasjons- hastighetskonstanten fremkommer ved vinkelkoeffisienten på den siste del av plasmakonsentrasj onstidskurven bestemt ved regresjonsanalysetelcnikker;

T(i/2)abs: absorpsjonshalveringstiden for transdermal buprenorfmeliminering, definert som IrÆ/Kabs, der Kabs er den tilsynelatende første ordens absorpsjonskonstant. Absorpsjonshastigheten ble beregnet bare for det transdermale buprenorfin;

Cl: ml/ min eller l/t - total clearance karakterisert ved rensing av det hypotetiske plasmavolum av medikament pr. tidsenhet;

Vå: 1 eller l/kg - hypotetisk volum der medikamentet distribueres i kroppen; og absorpsjonshastighet: p,g/t - den hastighet som buprenorfin trenger inn i systemisk sirkulasjon med.

Plasmakonsentrasjonsdata ble analysert ved hjelp av standard ikke-avdelingsvise og avdelingsvise teknikker for å avlede farmakokinetiske parametere. I tillegg ble ulike eksploratoriske fremgangsmåter omfattende tilpasning av intravenøse data til farmakokinetiske modeller for å bestemme hvilken modell som best beskriver dataene, og dekonvolveringsanalyser for å bestemme absorpsjonshastigheten, utført. Andre parametere, slik som clearance, distribusjonsvolurn, absorpsjonshastighet, mengde absorbert og biotilgjengelighet ble bestemt ved enten standard ikke-avdelingsvise eller avdelingsvise analyser eller eksploratoriske fremgangsmåter. De intravenøse data ble også analysert ved hjelp av avdelingsvise modeUeringsteknikker.

En oppsummering av plasmabuprenorfmkonsentrasjoner for sammenligningseksempel A vises i tabell 5 nedenfor:

En oppsummering av plasmabuprenorfmkonsentrasjoner (pg/ml) for sammenligmngseksempel C ved hvert prøvetidspunkt vises i tabell 6 nedenfor:

En cmpsurnmering av gjennomsnittlige plasmabuprenorfinkonsentrasjoner (pg/ml) ved hvert prøvetidspunkt for sammenhgningseksempel B (buprenorfin intravenøst, 0,3 mg enkeltdose) vises i tabell 7 nedenfor:

En oppsummering av gjennomsnittlig maksimal konsentrasjon (0^) for sarnmenligningseksemplene A-C målt i pg/ml vises i tabell 8 nedenfor:

En oppsurmnering av Tm^-verdier fremskaffet i sarnmenlignmgseksemplene A-C vises i tabell 9 nedenfor:

Tabell 10 viser en oppsummering av arealet under kurven (AUC) (O-t) for samrnenligningseksernplene A-C:

Farmakodynamikken ble bestemt via VAS-"medil^menteffekt,,-observasjoner. Individet ble spurt: "Føler du noen virkning av medikamentet?". Individet vurderte spørsmålet ved å plassere et vertikalt merke langs en 100 mm visuell analog skala (VAS) forankret i den ene enden ved "ikke i det hele tatt" og i den andre enden ved "grusomt mye". "Medikamenteffekt"-spørsmålet ble vurdert rett før hver blodprøve under studien. Følgende bivirkninger ble utløst rett før blodprøvetaking ved anvendelse av VAS: kvalme; svimmelhet og søvnighet. Asymmetriske blodprøver ble anvendt i studien på grunn av antall prøvetidspunkter.

De farmakokinetiske resultater (konsentrasjon i pg/ml versus timer) for sarmnenligningseksemplene A-C vises i henholdsvis figurene 3-5. Figur 4 viser plasmakonsentrasjonen frembrakt dividert med 100. De farmakodynamiske resultater (PD-variabler (VAS)) for sarnmenligningseksemplene A-C vises i henholdsvis figurene 6-8.

Med hensyn til figur 5 antas det at en buprenorfinplasmakonsentrasjon på 100 pg/ml er en minste effektiv konsentrasjon, og kurven demonstrerer huddepoteffekten beskrevet heri. Ved å undersøke slutten av kurven fra tidspunktet der den transdermale avlevermgsanordning fjernes fra pasientens hud, synes det som om buprenorfmplasmanivåer ved eller over 100 pg/ml opprettholdes i omtrent ytterligere 24 timer (det vil si fra 216 timer til 240 timer). Følgelig bør det begrunnes at det er en analgesi i ytterligere 24 timer etter fjerning av anordningen fra pasientens hud. Sikkert er det at det er en buprenorfinplasmakonsentrasjon som eksisterer under den tidsperioden som en fagperson innen teknikken ville assosiere med analgesi. Gitt reseptorbindingsegenskapene til dette medikament og det faktum at det er blitt rapportert at den kliniske halveringstid av dette medikament kan være flere dager, er det i tillegg mulig at analgesi kan opprettholdes selv for lenger enn 7 dager (f.eks. ca. 10 dager) når det antas at anordriingen fjernes fra huden 7 dager etter initiell påføring.

Bioekvivalenten mellom en transdermal buprenorfmavlevermgsanord^iing ifølge eksempel 1 er sammenlignet med identisk fremstilte plastre med ulik størrelse og derfor ulik mengde buprenorfininnhold.

Sammenligningseksempel D benytter et plaster med identisk størrelse og inneholdende den samme mengde buprenorfin som eksempel 1. Det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster er 10 mg, det aktive overflateareal er 12,5 cm2, og plasterstørrelsen er 30,6 cm2.1 sammenligningseksempel E benyttes to plastre, hvert plaster inkluderer totalt ca. 5 mg buprenorfin, og har et aktivt overflateareal på 6,25 cm2 og enplasterstørrelse på 19,4 cm2. Sammenligningseksempel F tillater bestemmelse av doseproporsjonaliteten av en transdermal buprenorfmavleveringsanordning (plaster) som har dobbel dose sammenlignet med eksempel 1.1 sammenligningseksempel F er det totale buprenorfminnhold i det transdermale plaster 20 mg, det aktive overflateareal er på 25 cm2 og plasterstørrelsen 51,8 cm2. Studien ble utført via en treveis overkrysningsdesign. Plastrene ble værende på plass i 72 timer og deretter fjernet.

Tabell 11 viser en oppsummering av gjennomsnittlige

plasmabuprenorfinkonsentrasjoner (pg/ml) ved hvert prøvetidspunkt for sammenligningseksempel D:

Tabell 12 viser en oppsummering av de faimakokmetiske parametere for sammenligningseksempel D:

Tabell 13 viser en oppsummering av gjennomsmttlig plasrnabuprenorifrJconsentrasjon for sammenHgningseksempel E:

Tabell 14 viser en oppsummering av de farmakokinetiske parametere for sarnmenligningseksempel E:

Tabell 15 viser en oppsummering av gjennomsmttlig plasmabuprenorfmkonsentrasjon for sammenligningseksempel F:

Tabell 16 viser en oppsummering av dosekorrigerte farmakokinetiske parametere for sammenligningseksempel F. Verdiene er beregnet basert på en C^ ks-verdi som er halvparten av den aktuelle rapporterte verdi:

Tabell 17 viser en oppsurmnering av buprenorfmplasterrestene for hvert av sarnmenligningseksemplene D-F:

De farmakokinetiske resultater (konsentrasjon i pg/ml versus timer) for sarnmenligningseksemplene D-F er vist i henholdsvis figurene 9-11. De farmakokinetiske resultater (PD-variabler (VAS)) for sarnmenligningseksemplene A-C er vist i henholdsvis figurene 12-14.

For enkelt å vurdere resultatene frembrakt ved å sammenligne fremgangsmåten anvendt i forbindelse med oppfinnelsen med sammenlignhigseksemplene er de følgende tabeller laget.

Tabell 18 viser en direkte sammenligning av plasmakonsentrasj onene frembrakt i eksempel 1 (et 10 mg buprenorfinplaster opprettholdt i kontakt med individets hud i 7 dager) med sammenligningseksempel A (20 mg buprenorfinplaster bibeholdt på individets hud i bare 3 dager, deretter fjernet) og med sammenligningseksempel C (tre etterfølgende påføringer av et 20 mg buprenorfinplaster bibeholdt på individets hud i bare 3 dager, deretter fjernet). For å sammenligne plasmakonsentrasjonene presenteres også plasmakonsentrasjonene fra sarnmenligningseksemplene A og C ved 50 %-konsentrasjonene for hvert tidsintervall:

Dataene presentert i tabell 18 viser overraskende at plasmanivåer som effektivt frembringer analgesi, var til stede i eksempel 1 (plaster bibeholdt på huden i 7 dager) selv 7 dager etter påsetting av plasteret; mens i sammenligningseksempel A (plaster fjernet etter 3 dager) falt blodnivåene dramatisk med en gang plasteret ble fjernet, slik at plasmanivåer som ville være indikative for ineffektiv behandling for dosen av buprenorfin, oppsto kort tid etter fjerning av plasteret. På den annen side er det når det gjelder sanmienUgriingseksempel C, tydelig at plasmamvåene frembrakt fra 3 dagers sekvensiell adrninistrering av buprenorfinplaster resulterte i en signifikant økning i Cnjaks-nivåer i løpet av hver dag av doseringsintervallet. Dette faktum bekreftes ved den grafiske fremstilling av plasmakonsentrasjonen over tid for sanimenhgnmgseksempel C, vist i figur 3.1 motsetning forble plasmanivået i eksempel 1 på et vesentlig nivå i løpet av tidsrommet på 72 timer til 168 timer etter påføring av plaster. Resultatene indikerer at fremgangsmåten som er anvendt i eksempel 1 har den overraskende fordel at den reduserer total plasmakonsentrasjon av buprenorfin nødvendig for å tillate at pasientene opplever effektiv analgesi. Når VAS-resultatene grafisk fremstilt for eksempel 1 videre sammenlignes med sammerdigriingseksempel C, er det tydelig at bivirkningene var betydelig redusert ifølge fremgangsmåten i eksempel 1 i løpet av 7 dagers-doseringsintervallet. Ytterligere fordeler oppnås med hensyn til andre adrninistrasjonsmåter enn transdermalt, der store plasmakonsentrasjonstopper oppnådd i tidligere kjent teknikk, f.eks. ved intravenøs dosering, kan unngås. I sammerdigriingseksempel B ble f.eks. en Cmaks høyere enn ca. 30 000 pg/ml frembrakt.

Tabell 19 viser en direkte sarnmenUgning av plasmakonsentrasjonene i eksempel 1 (et 10 mg bupi^orifnplaster bibeholdt i kontakt med individets hud i 7 dager) med sammenligningseksempel D (samme 10 mg buprenorfinplaster bibeholdt på individets hud i bare 3 dager, deretter fjernet) og med sammenligningseksempel E (to 5 mg buprenorfinplastre bibeholdt på individets hud i bare 3 dager, deretter fjernet): Resultatene vist i tabell 19 bekrefter at fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse frembringer effektive plasmanivåer i løpet av 7 dagers-perioden; mens dersom plasteret inneholdende den samme dose fjernes etter 3 dager, faller buprenorfinplasmanivåene raskt i løpet av det neste 24 timers intervall til nivåer som vil være indikative for ineffektiv behandling for dosering av buprenorfin. Dette resultat er overraskende sett i lys av det faktum at plastrene er utformet for å frembringe effektive analgesinivåer av buprenorfin bare for en 3 dagers periode - disse plastrene er ikke utformet for å frembringe effektive plasmanivåer av buprenorfin over en vesentlig lengre tidsperiode. (Det må bemerkes at de absolutte gjennomsnittlige plasmanivåer i eksempel 1 og sammenhgningseksemplene ikke er direkte sammen-lignbare, da disse resultater er tatt fra ulike studier som involverer ulike individer etc.)

Ytterligere overraskende resultater er tydelige fra dataene vist i tabell 20 nedenfor, som sammenligner mengden buprenorfin gjenværende i de transdermale avleveringsanordninger i eksempel 1 med spesielle sammenligningseksempler, så vel som deres relative frigivelsesrater:

Den totale mengde buprenorfin frigitt i eksempel 1 (1,40 mg) kan uttrykkes som 0,2 mg buprenorfin administrert pr. dag, som et gjennomsnitt i løpet av 7 dagers-doseringsintervallet. I motsetning frigir sarnmerdigningseksempel E (samme plaster over 3 dager) totalt 1,23 mg, som kan uttrykkes som 0,41 mg buprenorfin administrert pr. dag. Sammenlignes den kumulative mengde frigitt i eksempel 1 med sarnmerdigningseksempel D, blir det klart at foreliggende oppfinnelse resulterer i halve dosen (mg/plaster/dag) som ville bh adniinistrert basert på tidligere kjent metodologi. Videre er det klart at nesten hele buprenorfindosen i eksempel 1 frigis i løpet av de første 72 timer (3 dager) -1,23 mg frigitt fra 10 mg-plasteret i løpet av 3 dager er 87,86 % av de 1,4 mg frigitt fra samme plaster i løpet av 7 dager. Det er overraskende at analgesi kan opprettholdes ved den svært lave mengden buprenorfin frigitt fra 10 mg-plasteret i løpet av 72-168 timers-doseringsintervallet.

Videre indikerer resultatene at i løpet av de første 72 timer frigis buprenorfin vesentlig ifølge første ordens kmetikk, mens i løpet av 72-168 timers-tidsperioden etter adrninistrering frigis buprenorfin vesentlig ifølge nulte ordens kinetikk. Dette bekreftes vedplasmakonsentrasjonskurven vist for eksempel 1 i figur 1. Følgelig oppnås i løpet av de første 72 timer etter adrninistrering ifølge oppfinnelsen en relativ frigivelsesrate på 17,1 ug/t (1,23 mg dividert med 72 timer); mens fra 72 til 168 timer etter admMsttering ifølge oppfinnelsen kan den relative frigivelsesrate senkes til bare 1,77 ug/t (1,40 mg minus 1,23 mg = 0,17 mg dividert med 96 timer), samtidig som effektive analgesinivåer av buprenorfin opprettholdes hos humane pasienter.

Claims

1.Anvendelse av et polymermatrikslag som inkluderer buprenorfin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et støttelag fremstilt av et farmasøytisk akseptabelt materiale som er ugjennomtrengelig for buprenorfin i fremstillingen av et transdermalt buprenorfinleveringssystem som er effektivt til å behandle smerte hos en human pasient i et doseringsintervall på minst 4 dager, der nevnte transdermale leveringssystem ved å påføre det transdermale leveringssystemet på huden til en pasient, tilveiebringer en fngjøringshastighet av buprenorfin over et doseringsintervall på omtrent 72 timer, slik at en maksimal plasmakonsentrasjon fra 20 pg/ml til 850 pg/ml blir opprettholdt, og der den transdermale leveringsinnretningen tilveiebringer plasmakonsentrasjoner av buprenorfin hos pasienten som ligger over de minimale, effektive konsentrasjonene av buprenorfin, når de blir opprettholdt på huden til pasienten i et ytterligere intervall på minst 24 timer, slik at pasientene fortsetter å oppleve effektiv smertehåndtering i løpet av dette ytterligere doseringsintervallet.

2.Anvendelse ifølge krav 1, hvor det transdermale avleveringssystemet tilveiebringer midlere plasmakonsentrasjoner som følger: en midlere plasmakonsentrasjon fra 1 til 28 pg/ml ved ca. 6 timer etter imtiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 14 til 74 pg/ml ved ca. 12 timer etter imtiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 30 til 161 pg/ml ved ca. 24 timer etter imtiering av dosermgsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 51 til 188 pg/ml ved ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 62 til 246 pg/ml ved ca. 48 timer etter imtiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 79 til 246 pg/ml ved ca. 60 timer etter imtiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 85 til 263 pg/ml ved ca. 72 timer etter imtiering av doseringsintervallet; og deretter administrering av buprenofin på en slik måte at de midlere plasmakonsentrasjonene opprettholdes fra 77 til 263 pg/ml over minst de neste 48 timer.

3.Anvendelse ifølge krav 2, hvor det Irarisdennale avleveringssystemet tilveiebringer midlere plasmakonsentrasjoner som følger: en midlere plasmakonsentrasjon fra 92 til 263 pg/ml ved ca. 96 timer etter imtiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 94 til 263 pg/ml ved ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 86 til 243 pg/ml ved ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en midlere plasmakonsentrasjon fra 77 til 210 pg/ml ved ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet.

4.Anvendelse ifølge krav 1, hvor det transdermale avleveringssystemet tilveiebringer midlere plasmakonsentrasjoner som følger: en midlere plasmakonsentrasjon fra 0,7 til 14 pg/ml ved ca. 6 timer etter initiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 7 til 37 pg/ml ved ca. 12 timer etter im^ering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 15 til 80 pg/ml ved ca. 24 timer etter initiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 25 til 94 pg/ml ved ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 31 til 123 pg/ml ved ca. 48 timer etter imtiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 40 til 123 pg/ml ved ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 42 til 132 pg/ml ved ca. 72 timer etter imtiering av doseringsintervallet; og deretter adrninistrering av buprenofinet på en slik måte at de midlere plasmakonsentrasjonene opprettholdes fra 38 til 132 pg/ml over minst de neste 48 timene.

5.Anvendelse ifølge krav 4, hvor det transdermale avleveringssystemet tilveiebringer midlere plasmakonsentrasjoner som følger: en midlere plasmakonsentrasjon fra 46 til 132 pg/ml ved ca. 96 timer etter initiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 47 til 132 pg/ml ved ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 43 til 121 pg/ml ved ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en midlere plasmakonsentrasjon fra 38 til 105 pg/ml ved ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet.

6.Anvendelse ifølge krav 1, hvor det transdermale avleveringssystemet tilveiebringer midlere plasmakonsentrasjoner som følger: en midlere plasmakonsentrasjon fra 3 til 57 pg/ml ved ca. 6 timer etter initiering av dosermgsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 28 til 148 pg/ml ved ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 59 til 322 pg/ml ved ca. 24 timer etter imtiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 102 til 377 pg/ml ved ca. 36 timer etter imtiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 124 til 492 pg/ml ved ca. 48 timer etter imtiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 159 til 492 pg/ml ved ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 169 til 526 pg/ml ved ca. 72 timer etter imtiering av doseringsintervallet; deretter adrnim^trering av buprenofinet på en slik måte at de midlere plasmakonsentrasjonene opprettholdes fra 153 til 526 pg/ml over minst de neste 48 timene.

7.Anvendelse ifølge krav 6, hvor det transdermale avleveringssystemet tilveiebringer midlere plasmakonsentrasjoner som følger: en midlere plasmakonsentrasjon fra 184 til 526 pg/ml ved ca. 96 timer etter initiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 187 til 526 pg/ml ved ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 173 til 485 pg/ml ved ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 153 til 420 pg/ml ved ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet.

8.Anvendelse ifølge krav 1, hvor det transdermale avleveringssystemet tilveiebringer midlere plasmakonsentrasjoner som følger: en midlere plasmakonsentrasjon fra 4 til 85 pg/ml ved ca. 6 timer etter initiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 42 til 222 pg/ml ved ca. 12 timer etter im^ering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 89 til 483 pg/ml ved ca. 24 timer etter imtiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 152 til 565 pg/ml ved ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 186 til 738 pg/ml ved ca. 48 timer etter initiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 238 til 738 pg/ml ved ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 254 til 789 pg/ml ved ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; deretter admMstrering av buprenofinet på en slik måte at de midlere plasmakonsentrasjonene orørettholdes fra 230 til 789 pg/ml over minst de neste 48 timene.

9.Anvendelse ifølge krav 8, hvor det transdermale avleveringssystemet tilveiebringer midlere plasmakonsentrasjoner som følger: en midlere plasmakonsentrasjon fra 276 til 789 pg/ml ved ca. 96 timer etter initiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 281 til 789 pg/ml ved ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 259 til 727 pg/ml ved ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet; en midlere plasmakonsentrasjon fra 230 til 630 pg/ml ved ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet.

10.Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor den transdermale avlevermgsinnretningen er valgt fra transdermale lapper, transdermale plastre, transdermale skiver, jontoforetiske transdermale anordninger.

11.Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor T,^ finner sted fra 3 til 5 dager etter påTøring av nevnte transdermale avleveringssystem.

12.Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori ved avslutriingen av doseringsintervallet fra 68% til 95% av buprenofinet er etterlatt i den transdermale avlevermgsanordningen.

13.Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori det transdermale avleveringssystemet omfatter et polymermatrikslag som omfatter buprenofinet.

14.Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor nevnte transdermale avleveringssystem omfatter et adhesivlag som omfatter buprenofinet.

15.Anvendelse ifølge krav 13 eller 14, hvor laget omfatter 10 til 95 vekt-% polymert materiale, 0,1 til 40 vekt-% mykner og 0,1 til 30 vekt-% buprenofin.

16.Anvendelse ifølge krav 13 eller 14, hvor laget omfatter 10 vekt-% buprenofin, 10 til 15 vekt-% levulinsyre, 10 vekt-% oleyloleat, 55 til 70 vekt-% polyakrylat og 0 til 10 vekt-% polyvinylpyrrolidon.

17.Anvendelse ifølge krav 13 eller 14, hvor laget fremstilles ved tørking av en blanding inneholdende 1139 g av en 47,83 vekt-% polyakrylatoppløsning, 100 g levulinsyre,

150 g oleyloleat, 100 g polyvinylpyrrohdon, 150 g etanol, 200 g etylacetat og 100 g buprenofin.

Drawings

Priority

24.02.1997 US 60/038,919

29.09.1997 US 08/939,068

Patent classes

IPC classes

A61K 31/485

A61K 9/70

A61P 25/04

Citations

No publications found

Applicants, owners and inventors

Owners

Mundipharma AS

Dicks vei 10B

1366 LYSAKER

NO (BÆRUM Municipality, Akershus county)

Org. number: 982188768

Inventors

Robert F Kaiko

10 Norfield Woods Road

CT06883 WESTON

Paul Goldenheim

4 Bald Hill Place

CT06897 WILTON

Robert F Reder

2 Mercia Lane

CT06830 GREENWICH

Agent

ZACCO NORWAY AS

Postboks 488

0213 OSLO

NO (OSLO Municipality, Oslo county)

Org. number: 982702887

Reference: 177599-HJ

Status history

Payment history

Oppositions and appeals

No oppositions or appeals

Administrative limitation

No administrative limitation

Liens and licences

No liens or licenses registered

Gazette entries

No Gazette entries found

Only events from 2024.03.04 and onwards are shown.

Anvendelse av et polymermatrikslag som inkluderer buprenorfin eller et farmasøytisk akseptabelt salt...