Key information

Title
Buprenorfin transdermal avleveringsanordning for anvendelse ved smertebehandling av en human pasient
Application number
20151450
Case type
PCT-based
Status
24.02.2018 Utløpt etter 20 år
Filed
26.10.2015
Divided from
20131533 (337094)
Priority
24.02.1997 US 60/038,919 and others
International application date
24.02.1998
International application number
PCT/US1998/003584
Effective date
24.02.1998
Publicly available
22.10.1999
Applicant
EURO-CELTIQUE S.A. (LU)
Owner
Mundipharma AS (NO)
Inventor
Robert Francis Kaiko (US) et al.
Agent
ZACCO NORWAY AS (NO)
Granted
06.03.2017
Patent number
340067
Expiry date
24.02.2018
Supplementary protection certificates (SPC)
2017011

Abstract and drawing

Disclaimer: This text has been machine-scanned and may contain errors – please refer to "Publications" for legally binding content.
Anvendelse av buprenorfin i fremstilling av et medikament for en fremgangsmåte for effektiv smertebehandling hos mennesker oppnås ved administrering av buprenorfin på en måte indikativ for første ordens farmakokinetikk i løpet av initielt 3 dagers doseringsintervall, slik at en maksimal plasmakonsentrasjon fra ca. 20 pg/ml til ca. 1052 pg/ml oppnås, og deretter beholdes administreringen av buprenorfin i minst ytterligere et 2 dagers doseringsintervall på en måte indikativ for nulte ordens kinetikk, slik at pasienten opplever analgesi gjennom det ytterligere minst 2 dagers doseringsintervall.

Publications

B1A1
Checking availability of the latest published version...

Documents

 Expand Download files (31)
Date
 Date Doc. No. Process Case number In/Out Journal description To/from
 05.03.2018 14-01 Saksbehandling 20151450 UT PT Batch Utløpt 20 år (3315)
03.04.2017 02-01 Overdragelse av søknad/rettighet 2017/03866 UT GH Forespørsel Zacco Norway AS
 27.03.2017 01-03 Overdragelse av søknad/rettighet 2017/03866 INN Fullmakt Zacco Norway AS
 27.03.2017 01-02 Overdragelse av søknad/rettighet 2017/03866 INN Hovedbrev Zacco Norway AS
 27.03.2017 01-01 Overdragelse av søknad/rettighet 2017/03866 INN Generell henvendelse Zacco Norway AS
 09.03.2017 13-01 Saksbehandling 20151450 UT PT Registreringsbrev Nasjonal Patent (15)
22.02.2017 12-02 Saksbehandling 20151450 INN Hovedbrev Zacco Norway AS
 22.02.2017 12-01 Saksbehandling 20151450 INN Korrespondanse (Hovedbrev inn) Zacco Norway AS
 21.12.2016 11-01 Saksbehandling 20151450 UT PT Meddelelse om patent Zacco Norway AS
 08.12.2016 10-04 Saksbehandling 20151450 INN Beskrivelse ren Zacco Norway AS
 08.12.2016 10-03 Saksbehandling 20151450 INN Beskrivelse merket Zacco Norway AS
 08.12.2016 10-02 Saksbehandling 20151450 INN Hovedbrev Zacco Norway AS
 08.12.2016 10-01 Saksbehandling 20151450 INN Korrespondanse (Hovedbrev inn) Zacco Norway AS
 17.08.2016 09-01 Saksbehandling 20151450 UT PT Batch Påminnelse om ikke betalt årsavgift (3329)
07.06.2016 08-02 Saksbehandling 20151450 UT PT report 02:16:28
07.06.2016 08-01 Saksbehandling 20151450 UT Realitet patent Zacco Norway AS
 30.05.2016 07-03 Saksbehandling 20151450 INN Hovedbrev Zacco Norway AS
 30.05.2016 07-02 Saksbehandling 20151450 INN Krav Zacco Norway AS
 30.05.2016 07-01 Saksbehandling 20151450 INN Korrespondanse (Hovedbrev inn) Zacco Norway AS
 03.05.2016 06-01 Saksbehandling 20151450 UT PT Batch Påminnelse om ikke betalt årsavgift (3329)
06.04.2016 05-01 Saksbehandling 20151450 INN Korrespondanse (Hovedbrev inn) Zacco Norway AS
 08.01.2016 04-01 Saksbehandling 20151450 UT Deling Zacco Norway AS
 09.11.2015 03-01 Saksbehandling 20151450 UT PT Batch Varsel om betaling av første årsavgift (3317)
09.11.2015 02-01 Saksbehandling 20151450 UT PT Batch Varsel om betaling av første årsavgift (3317)
26.10.2015 01-07 Saksbehandling 20151450 INN Tegninger
26.10.2015 01-06 Saksbehandling 20151450 INN Sammendrag
26.10.2015 01-05 Saksbehandling 20151450 INN Krav
26.10.2015 01-04 Saksbehandling 20151450 INN Beskrivelse
26.10.2015 01-03 Saksbehandling 20151450 INN Erklæring Søkers rett til oppfinnelse
26.10.2015 01-02 Saksbehandling 20151450 INN Fullmakt
26.10.2015 01-01 Saksbehandling 20151450 INN Søknadsskjema Patent

Description, claims and drawings

Disclaimer: This text has been machine-scanned and may contain errors – please refer to "Publications" for legally binding content. Description
Oppfinnelsen angår en buprenorfin transdermal avleveringsanordning for anvendelse ved smertebehandling av en human pasient for dosering over et 7 dagers intervall, som oppnår langvarig og effektiv smertebehandling.Det er hensikten med alle farmasøytiske preparater med vedvarende frigivelse å frembringe en lengre periode med farmakologisk effekt etter administrering av et medikament enn det som vanligvis oppleves etter administrering av preparater av samme medikament med umiddelbar frigivelse. Slike lengre effektivitetsperioder kan frembringe iboende terapeutiske fordeler som ikke oppnås med tilsvarende preparater med umiddelbar frigivelse. Fordelene med forlenget analgesi oppnådd ved orale analgesipreparater med vedvarende frigivelse, er blitt allment kjent, og orale opioidanalgesipreparater med vedvarende frigivelse er kommersielt tilgjengelige.Vedvarende analgesi er spesielt ønskelig hos pasienter som lider av moderat til alvorlig smerte, slik som cancerpasienter. Tilgjengelige orale preparater frembringer en effektvarighet fra ca. 12 timer (og noen ganger 24 timer), slik at et medikament bare trenger å administreres til en pasient 1 -3 ganger pr. dag. Morfin for eksempel, som antas å være det prototypiske opioidanalgetikum, er blitt formulert i to ganger daglig, orale formuleringer med kontrollert frigivelse (f. eks. "MS Contin"-tabletter, kommersielt tilgjengelige fra The Pur due Frederick Company).En annen innfallsvinkel til vedvarende avlevering av et terapeutisk aktivt middel er transdermale avleveringsanordninger, slik som transdermale plastre. Vanligvis inneholder transdermale plastre et terapeutisk aktivt middel (f. eks. et opioidanalgetikum), et reservoar eller en matriks inneholdende opioidet eller andre aktive ingredienser, og et adhesiv som tillater det transdermale system å festes til huden og muliggjør passasje av det aktive stoff fra anordningen gjennom huden til pasienten. Når det aktive middel har trengt gjennom hudlaget, absorberes medikamentet i blodstrømmen der det kan utøve en ønsket farmakoterapeutisk effekt, slik som analgesi.Transdermale avleveringsanordninger der et opioidanalgetikum er den aktive ingrediens, er blitt vurdert. En kommersielt tilgjengelig opioidanalgetisk, transdermal formulering er f.eks. "Duragesic" (kommersielt tilgjengelig fra Janssen Pharmaceutical; aktiv ingrediens er fentanyl). "Duragesic"-plastre sies å frembringe adekvat analgesi i opptil 48-72 timer (2-3 dager).Buprenorfin, et delvis syntetisk opiat, er også blitt vurdert for vedvarende analgesi. Selv om andre typer opioidanalgetiske, transdermale formuleringer er blitt rapportert i litteraturen (slik som fentanyl, diskutert ovenfor), er transdermale avleveringsanordninger med buprenorfin av særskilt interesse fordi buprenorfin er et potent, delvis agonistopioid analgetikum med ønskede terapeutiske egenskaper. For eksempel er buprenorfin 50-100 ganger mer potent enn morfin, men har en mye tryggere terapeutisk indeks enn morfin (se Wallenstein, S.L. et al., Crossover Trials in Clinical Analgesic Assays: Studies of Buprenorphine and Morphine, Pharmacotherapy, G(5):225-235,1986). Videre er de delvis agonistiske egenskapene til buprenorfin nyttige i behandling av misbruk av opioider.Det er flere typer transdermale formuleringer av buprenorfin rapportert i litteraturen. Se feks. US-patent nr. 5 240 711 (Hille et al.), US-patent nr. 5 225 199 (Hidaka et al.), US-patent nr. 5 069 909 (Sharma et al.), US-patent nr. 4 806 341 (Chien et al.) og US-patent nr. 5 026 556 (Drust et al.).Buprenorfin har en lav oral biotilgjengelighet og er blitt antatt av enkelte fagpersoner innen teknikken å være likt andre narkotiske stoffer som er vanedannende (se feks. US-patent nr. 5 240 711 til Hille et al.), og indusere toleranse (se feks. US-patent nr. 5 613 958 til Kochinke et al.). Som rapportert av Hille et al., er eksperter av den mening at administrasjonsformen av et medisinsk medikament bidrar til risikoen for misbruk og høyere blodnivåer enn nødvendig dannet umiddelbart etter administrering av et medikament, slik som buprenorfin, etterfulgt av en drastisk nedgang (deretter følger eufori og deretter ineffektiv smertebehandling), hvilket gjør at pasienten starter for høyt ved neste dose (betegnet som et "iatrogent" misbruk). I tilfellet med buprenorfin rapporterte Hille et al. at kontinuerlig infusjon vil vurderes som den mest egnede metode for å unngå et slikt iatrogent misbruk ved å frembringe konstante blodnivåer; imidlertid krever kontinuerlig infusjon legekontroll og innsetting av en kanyle (som kan medføre inflammasjon på stedet). Dette problem antas av Hille et al. å overvinnes ved det fortrinn at de anvender en transdermal avleveringsanordning som omfatter buprenorfin eller et av dets farmasøytisk kompatible salter, og som frigir medikamentet i løpet av en periode på minst 24 timer på en kontrollert måte og sikrer at buprenorfin ikke brytes ned i betydelig grad når den transdermale avleveringsanordning lagres, og som ytterligere sikrer at buprenorfin in vivo trenger gjennom huden i den nødvendige mengde.Kochinke et al. beskriver en transdermal anordning for modulert administrering av toleranseinduserende medikamenter. Buprenorfin identifiseres som et slikt medikament. Anordningen er formet for å avlevere medikamentet gjennom pasientens hud via en trefaset medikamentavleveringsprofil. I første fase, som begynner med å sette på plaster og slutter 2-10 timer etter plasterpåsetting, oppnås plasmanivåer av medikamentet. Denne fasen etterfølges av en andre fase der det terapeutiske plasmanivå av medikamentet opprettholdes. Den andre fasen begynner ca. 2-10 timer etter plasterpåsetting og slutter ca. 8-18 timer etter plasterpåsetting. I en tredje fase opprettholdes subterapeutiske nivåer av medikamentet via iboende plasterutforming og/eller plasterfjerning. Det rasjonelle bak medikamentavleverings-profilen til Kochinke et al. er at initiale høye blodnivåer kan være mer effektive når de følges av en periode med redusert dose (ned til subterapeutiske nivåer) enn hvis blodnivået opprettholdes enten på det høyere eller lavere nivå (det vil si subterapeutisk nivå) gjennom hele administrasjonsperioden. Ved fortrinnet til denne modulerte profil sies det at starten på toleransen overfor medikamentet som administreres kan forhindres eller vesentlig reduseres.På tross av disse fremskritt innen teknikken er det fortsatt behov for fremgangsmåter for behandling av pasienter med buprenorfin som frembringer effektive analgetiske nivåer av buprenorfin over lange tidsperioder, mens avhengighet, toleranse og bivirkninger elimineres eller minimaliseres, og følgelig frembringes en sikker og effektiv metode for smerteregulering. Videre er det fortsatt behov for en transdermal formulering av et opioidanalgetikum, fortrinnsvis buprenorfin, som frembringer effektive analgetiske nivåer av buprenorfin i tidsperioder lengre enn de som er vurdert eller praktisert innen teknikken, mens avhengighet, toleranse og bivirkninger elimineres eller minimaliseres, og følgelig frembringes en sikker og effektiv metode for smerteregulering.Et aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er å frembringe en farmasøytisk formulering (medikament) som muliggjør reduserte plasmakonsentrasjoner av buprenorfin over en lengre tidsperiode enn mulig ifølge teknikkens stand, samtidig som effektiv smerteregulering kan frembringes.Det er et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen å frembringe en farmasøytisk formulering (medikament) for behandling av pasienter med smerte med buprenorfin som oppnår forlenget og effektiv smerteregulering, mens det samtidig frembringes mulighet for å redusere bivirkninger, avhengighet og toleranse som pasienten kan erfare når han er utsatt for langvarig behandling med et narkotikum, slik som buprenorfin.Det er enda et ytterligere aspekt å frembringe en farmasøytisk formulering (medikament) for behandling av smerte hos pasienter som benytter en transdermal avleveringsanordning som inneholder buprenorfin på en måte som maksimerer doseintervallet, det vil si det intervall der den transdermale avleveringsanordning beholdes i kontakt med huden, og minimaliserer plasmakonsentrasj onene hos pasienten under doseintervallet, samtidig som effektiv smerteregulering overraskende blir opprettholdt.Også beskrevet er en fremgangsmåte og en farmasøytisk formulering (medikament) for behandling av pasienter som misbruker opioider på en måte som gradvis reduserer plasmakonsentrasjonen av opioid i pasientens plasma, samtidig som det frembringes effektive plasmakonsentrasjoner hos de pasienter som skal detoksifiseres.Det beskrives at effektiv smerteregulering frembringes ved anvendelse av et buprenorfinmedikament(er) som frembringer i hovedsak en første ordens (det vil si indikasjon på første ordens farmakokinetikk) kinetikk for økte blodplasmakonsentrasjoner av buprenorfin over et tidsintervall på 3 dager (feks. 72 timer), etterfulgt av en lengre tidsperiode på ca. 2 dager (feks. 48 timer) der plasmakonsentrasj onene av buprenorfin bibeholdes ifølge i alt vesentlig nulte ordens farmakokinetikk (det vil si indikasjon på nulte ordens farmakokinetikk).Oppfinnelsen angår dermed en buprenorfin transdermal avleveringsanordning for anvendelse ved smertebehandling av en human pasient for dosering over et 7 dagers intervall, der den transdermale avleveringsanordningen omfatter et støttelag som er impermeabelt for buprenorfin og et trykksensitivt adhesivreservoarlag, der reservoarlager omfatter 10 til 95 vekt% polymert materiale, 0.1 til 40 vekt% mykgjøringsmiddel utvalgt fra dodecanol, undecanol, octanol, estere av karboksylsyrer, diestere av dikarboksylsyrer, triglycerider og multivalente alkoholer, og 0.1 til 30 vekt% buprenorfin.I en foretrukken utførelsesform angår oppfinnelsen en buprenorfin transdermal avleveringsanordning, der reservoarlaget også omfatter 0.1 til 30 vekt% løsningsmiddel for buprenorfin utvalgt fra løsningsmidler med minst en syregruppe.Videre beskrives anvendelse av buprenorfin i fremstillingen av et transdermalt avleveringssystem for behandling av smerte hos en human pasient for et doseringsintervall på 7 dager, der nevnte transdermale avleveringssystem er passende til å administrere buprenorfin transdermalt til en human pasient ved å påføre det transdermale avleveringssystemet på huden til pasienten, og som har en gjennomsnittlig frigivelseshastighet på omtrent 0,3 ug/t til omtrent 9 ug/time inntil 168 timer etter initieringen av doseringsintervall et slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner blir tilveiebrakt på følgende måte: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 0,3 til omtrent 113 pg/ml omtrent 6 timer initiering av doseringsintervallet,en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 3 til omtrent 296 pg/ml omtrent 12 timer etter initiering av doseringsintervallet,en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 7 til omtrent 644 pg/ml omtrent 24 timer etter initiering av doseringsintervallet,en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 13 til omtrent 753 pg/ml omtrent 36 timer etter initiering av doseringsintervallet,en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 16 til omtrent 984 pg/ml omtrenten gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 20 til omtrent 984 pg/ml omtrenten gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 20 til omtrent 1052 pg/ml omtrenten gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 23 til omtrent 1052 pg/ml omtrenten gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 23 til omtrent 1052 pg/ml omtrent 120 timer etter initiering av doseringsintervallet,en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 22 til omtrent 970 pg/ml omtrent 144 timer etter initiering av doseringsintervallet ogen gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 19 til omtrent 841 pg/ml omtrent 168 timer etter initiering av doseringsintervallet.Det er videre beskrevet anvendelse av buprenorfin ved fremstilling av et medikament der buprenorfin er inneholdt i en transdermal avleveringsanordning som når den plasseres på pasientens hud frembringer en frigivelseshastighet av buprenorfin i løpet av ca. et 72 timers doseringsintervall, slik at en maksimal plasmakonsentrasjon fra ca. 20 pg/ml til ca. 850 pg/ml oppnås (avhengig av dosenivåene nødvendig for å opprettholde analgesi i den enkelte pasient); når medikamentet beholdes på pasientens hud i ytterligere minst et 24 timers intervall, frembringes plasmakonsentrasjoner av buprenorfin hos pasientene over minste effektive konsentrasjon av buprenorfin, slik at pasientene fortsetter å oppleve effektiv smerteregulering under dette tilleggsvise doseringsintervall.Det er ytterligere beskrevet anvendelse av buprenorfin ved fremstilling av et medikament for effektiv smertebehandling hos mennesker, omfattende administrering av buprenorfin transdermalt til humane pasienter, slik at gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet oppnås som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 3 ug/t til ca. 86 ug/t fra initiering av doseringsintervallet til ca. 72 timer etter; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 0,3 ug/t til ca. 9 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet til minst ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet. I spesielt foretrukne utførelsesformer opprettholdes gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 0,3 ug/t til ca. 9 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet til minst ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet.Det er videre beskrevet anvendelse av buprenorfin ved fremstilling av et medikament for effektiv behandling av smerte hos mennesker, omfattende administrering av buprenorfin transdermalt til humane pasienter, slik at en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 3 ug/t til ca. 86 ug/t buprenorfin oppnås frem til ca. 72 timer etter applisering av en transdermal avleveringsanordning, og deretter frembringes (enten ved den samme transdermale avleveringsanordning eller ved fjerning av anordningen og erstatning med en annen transdermal avleveringsanordning) en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 0,3 ug/t til ca. 9 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til minst ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet, og fortrinnsvis frem til minst ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet.Det er videre beskrevet anvendelse av transdermalt buprenorfinmedikament utformet for å frembringe analgesi i ca. 72 timer, og som frembringer en frigivelseshastighet av medikamentet når det påføres huden som vanligvis følger første ordens farmakokinetikk i løpet av en periode på 72 timer, og som ytterligere benytter fordelen ved det faktum at slike transdermale avleveringsanordninger vanligvis frembringer et dramatisk kutt i frigivelseshastigheten til buprenorfin etter de første 72 timer, men likevel frembringer en relativt liten men tilstrekkelig frigivelse av buprenorfin for å opprettholde analgesi og ønsket plasmakonsentrasjon hos pasienter i ytterligere en tidsperiode på minst, feks. fortrinnsvis minst, 48 timer, ved å la den transdermale avleveringsanordning forbli i kontakt med huden til pasienten for et ytterligere ønsket doseringsintervall som kan være så langt som feks. ytterligere 96 timer eller mer. Overraskende er det blitt funnet at slike transdermale doseringsanordninger viser i alt vesentlig nulte ordens frigivelse etter omtrent det initiale 72 timers doseringsintervall, og derfor er i stand til å opprettholde effektiv plasmakonsentrasjon av buprenorfin i en mye lengre periode enn tidligere rapportert innen teknikken. Imidlertid vurderer fremgangsmåten beskrevet heri også muligheten for å utnytte en første transdermal avleveringsanordning som frembringer den ønskede i alt vesentlig første ordens kinetikk, og deretter fjerning av den første transdermale avleveringsanordning og erstatning med en annen anordning som frembringer den ønskede i alt vesentlig nulte ordens farmakokinetikk i en lang tidsperiode (feks. minst ca. 24 timer, fortrinnsvis minst ca. 48 timer og helst ca. 96 timer). Dette andre buprenorfinmedikament kan være en annen transdermal avleveringsanordning som frembringer den tidligere nevnte gjennomsnittlige relative frigivelseshastighet fra ca. 0,3 ug/t til ca. 9 ug/t. På den annen side kan det andre buprenorfinmedikament også benyttes ved en annen måte for administrering, feks. kontinuerlig infusjon.Det beskrives også anvendelse av buprenorfin ved fremstilling av et medikament for effektiv smertebehandling hos pasienter, omfattende påføring på huden til pasienten et transdermalt avlevert medikament inneholdende buprenorfin, der det transdermalt avleverte medikament avleverer buprenorfinet i alt vesentlig ifølge første ordens kinetikk for å frembringe en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 24 til ca. 850 pg/ml ca. 3 dager etter påføring, der det transdermale buprenorfinmedikament beholdes i kontakt med huden til den menneskelige pasient i ca. 2 til ca. 6 ytterligere dager, slik at pasienten kontinuerlig mottar effektiv analgesi fra den transdermale buprenorfinformulering.Det beskrives også anvendelse av buprenorfin i fremstillingen av et medikament for behandling av smerte hos humane pasienter ved å påføre et 3 dagers transdermalt av-leveringsmedikament inneholdende buprenorfin på huden til pasienten, og beholde det transdermalt avleverte medikament i kontakt med huden i et 3 dagers doseringsintervall, der det transdermalt avleverte medikament inneholder en mengde buprenorfin tilstrekkelig for å frembringe effektiv analgesi hos pasienten i ca. 3 dager, der det transdermalt avleverte medikament beholdes i kontakt med pasientens hud i minst 2 til ca. 6 ytterligere dager ut over 3 dagers-doseringsintervallet.Det beskrives også anvendelse av buprenorfin ved fremstillingen av et medikament for effektiv smertebehandling hos pasienter, omfattende påføring av en transdermal avleveringsanordning inneholdende buprenorfin som den aktive ingrediens på huden til pasienten, som frembringer en første ordens frigivelseshastighet av buprenorfin i løpet av et 3 dagers doseringsintervall, slik at maksimal plasmakonsentrasjon fra ca. 20 pg/ml til ca. 1052 pg/ml oppnås, og den transdermale avleveringsanordning beholdes på huden til pasienten i minst ytterligere et 2 dagers doseringsintervall, der den transdermale avleveringsanordning frembringer i hovedsak nulte ordens kinetikk, slik at pasienten opplever analgesi under det minst 2 dagers ytterligere doseringsintervall.Det beskrives også anvendelse av buprenorfin ved fremstillingen av et medikament for effektiv smertebehandling hos pasienter, omfattende påføring av en transdermal avleveringsanordning inneholdende buprenorfin som den aktive ingrediens på huden til pasienten, som frembringer en frigivelse indikativ for første ordens farmakokinetikk, feks. frigivelseshastighet av buprenorfin i løpet av et første 3 dagers doseringsintervall, slik at gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 21 til ca. 1052 pg/ml oppnås ca. 72 timer etter påføring av den transdermale avleveringsanordning; og den transdermale avleverings-anordning beholdes på huden til pasienten i minst et ytterligere 2 dagers doseringsintervall, der den transdermale avleveringsanordning frembringer en frigivelse indikativ for nulte ordens kinetikk, slik at en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 0,3 ug/t til ca. 9 ug/t opprettholdes i løpet av minst ytterligere et 2 dagers doseringsintervall og pasienten opplever analgesi gjennom det minst 2 dagers ytterligere doseringsintervall. I særlig foretrukne utførelsesformer er gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon oppnådd ca. 72 timer etter påføring av den transdermale avleverings-anordning fra ca. 85 til ca. 263 pg/ml; og gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet opprettholdt i løpet av minst et ytterligere 2 dagers doseringsintervall er fra ca. 13 (xg/t til ca. 21 ug/t. I ytterligere foretrukne utførelsesformer er gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon oppnådd ca. 72 timer etter påføring av den transdermale avleveringsanordning fra ca. 20 til ca. 66 pg/ml; og gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet opprettholdt i løpet av det ytterligere 2 dagers doseringsintervall er fra ca. 0,3 ug/t til ca. 0,6 ug/t. I ytterligere foretrukne utførelsesformer er gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon oppnådd ca. 72 timer etter påføring av den transdermale avleveringsanordning fra ca. 42 til ca. 132 pg/ml; og gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet opprettholdt i løpet av minst et ytterligere 2 dagers doseringsintervall er fra ca. 0,7 ug/t til ca. 1 ug/t. I ytterligere foretrukne utførelsesformer er gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon oppnådd ca. 72 timer etter påføring av den transdermale avleveringsanordning fra ca. 169 til ca. 526 pg/ml; og gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet opprettholdt i løpet av minst et ytterligere 2 dagers doseringsintervall er fra ca. 2 ug/t til ca. 4 ug/t. I ytterligere foretrukne utførelsesformer er gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon oppnådd ca. 72 timer etter påføring av den transdermale avleveringsanordning fra ca. 254 til ca. 789 pg/ml; og gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet opprettholdt i løpet av minst et ytterligere 2 dagers doseringsintervall er fra ca. 4 ug/t til ca. 7 ug/t. I ytterligere foretrukne utførelsesformer er gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon oppnådd ca. 72 timer etter påføring av den transdermale avleveringsanordning fra ca. 339 til ca. 1052 pg/ml; og gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet opprettholdt i løpet av minst et ytterligere 2 dagers doseringsintervall er fra ca. 5 ug/t til ca. 9 ug/t.Det beskrives også anvendelse av buprenorfin ved fremstillingen av et medikament for å behandle opioidmisbruk ved transdermal administrering av buprenorfin (via en transdermal buprenorfinavleveringsanordning) til humane pasienter, som frembringer en frigivelseshastighet av medikamentet når det påføres huden som vanligvis følger første ordens kinetikk i løpet av en 72 timers periode, slik at misbrukeren oppnår en buprenorfinplasmakonsentrasjon fra ca. 1000 til ca. 10 000 ug/ml, og fortrinnsvis fra ca. 5000 til ca. 8000 ug/ml ca. 72 timer etter påføring av en transdermal buprenorfinavleveringsanordning, og deretter opprettholdes den transdermale avleveringsanordning i kontakt med misbrukerens hud, slik at en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet av buprenorfin indikerer (omtrentlig) nulte ordens kinetikk i et ytterligere doseringsintervall på minst 48 timer for å frembringe ønsket terapeutisk effekt (f.eks. detoksifisering). I foretrukne utførelsesformer beholdes den transdermale avleveringsanordning i kontakt med misbrukerens hud i ca. 7 dager.Mens kronisk smerte ofte kontrolleres ved anvendelse av kombinasjonen av milde analgesimidler og ikke-farmakologiske intervensjoner, fortsetter utvalgte pasienter å oppleve uakseptabel intens smerte. Noen pasienter med kronisk smerte tåler ikke terapeutiske doser av milde analgesimidler, mens andre utvikler smerte av en slik alvorlighet at sterke analgesimidler bør vurderes for subakutt eller kronisk anvendelse.Uttrykket "sterke analgesimidler" omfatter inter alia flere klasser av opioidanalgesimidler, inkludert de partielle agonister. Parenteralt buprenorfin ( "aSchedule V drug under the Controlled Substances Act") er det eneste eksempel på et partielt opioidagonistanalgetikum som for tiden markedsføres i USA.Partielle agonister frembringer flere terapeutiske fordeler hos mange pasienter når de sammenlignes med morfinlignende agonister og blandede agonister-antagonister. Til forskjell fra blandede agonister-antagonister (feks. pentazocin, butorfanol, nalbufin) er feks. buprenorfin uten psykotomimetiske skadelige reaksjoner; sammenlignet med agonister (feks. morfin og fentanyl) er dose-responsforholdet for respiratorisk depresjon med buprenorfin relativt lavt, og risikoen for misbruk av buprenorfin er mindre.Det kjemiske navnet til buprenorfin er 21-syklopropyl-7u-[(S)-l-hyroksy-l,2,2-trimetylpropyl]-6,14-endoetano-6,7,8,14-tetrahydrooripavin. Molekylvekten til buprenorfinbase er 467,7; den empiriske formel er C29H41NO4.Buprenorfin er en partiell opioidagonist og deler mange av opioidagonistenes effekter, slik som analgesi. En "maksimal effekt" av analgesi (det vil si ingen ytterligere analgesi med økende dose) er godt dokumentert med hensyn til buprenorfin i mange dyremodeller. Det er svært lipofilt og dissosierer langsomt fra opioidreseptorer. Buprenorfin antas innen teknikken å være en partiell agonist ved u-opioidreseptorer i sentralnervesystemet ("CNS") og perifert vev. Det antas videre at buprenorfin bindes med høy affinitet til u- og Ki-respetorer og med lavere affinitet til 8-reseptorer. Den intrinsiske agonistaktivitet ved K-reseptoren synes å være begrenset, og de fleste bevis antar at buprenorfin har antagonistaktivitet ved K-reseptorer. Mangel på K-agonisme er årsak til at buprenorfin ikke har dysforisk og psykotomimetisk effekt som ofte er observert for agonist-/antagonistmedikamenter. Andre studier antar at den opioidantagonistiske effekt av buprenorfin kan medieres via en interaksjon med 8-opioidreseptorer.Det er kjent innen teknikken at buprenorfin bindes langsomt til og assosieres langsomt fra u-reseptoren. Den høye affinitet av buprenorfin for u-reseptoren og dens langsomme binding til og dissosiasjon fra reseptoren antas å være en mulig forklaring på den forlengede varighet av analgesi, og delvis for det begrensede fysikalske avhengighetspotensial observert med medikamentet. Høyaffinitetsbindingen kan også forklare det faktum at buprenorfin kan blokkere u-agonistisk effekt av andre administrerte opioider.Som andre opioidagonister frembringer buprenorfin doseavhengig analgesi. Den eksakte mekanisme er ikke blitt fullstendig klarlagt, men analgesi synes å resultere fra en høy affinitet av buprenorfin for u- og muligens K-opioidreseptorer i CNS. Medikamentet kan også endre smerteterskelen (terskel for afferente nerveender for skadelige stimuli). På en vektbasis synes det analgetiske potensial av parenteralt buprenorfin å være ca. 25 til ca. 50 ganger det analgetiske potensial av parenteralt morfin, ca. 200 ganger det av pentazocin og ca. 600 ganger det av meperidin. Buprenorfin kan frembringe kjønnsavhengige forskjeller i analgesi, der kvinner trenger vesentlig mindre medikament enn menn for å frembringe adekvat analgesi.For en studie av transdermal avlevering av buprenorfin gjennom kadaverhud, se Roy, Samir, D. et al., "Transdermal Delivery of Buprenorphine Through Cadaver Skin", Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 83, nr. 2. s. 126-130 (1994. For en diskusjon av buprenorfinfarmakokinetikk etter applisering av en fyllbar transdermal, terapeutisk anordning, se Wilding, LR. et al., "Pharmacokinetic evaluation of transdermal buprenorphine in man", International Journal of Pharmaceutics, 132 (1996), s. 81-87. For en diskusjon av gjennomtrengning av buprenorfin og alkylestere derav, se Imoto et al., "Transdermal Prodrug Concepts: Permeation of Buprenorphine and its Alkyl Esters Through Hairless Mouse Skin and Influence of Vehicles", Biol. Pharm. Bull., 19( 2), 263-267 (1996.Buprenorfin har en lav misbruksrisiko sammenlignet med fullstendig agonistiske opioider. Selv om det er sjeldent, kan imidlertid buprenorfin også frembringe begrenset fysikalsk avhengighet, og tegn og symptomer på svak abstinens kan fremkomme etter avslutning av langvarig terapi med medikamentet alene. På grunn av buprenorfins langsomme binding med og langsomme dissosiasjon fra u-reseptoren er elimineringen av medikamentet fra CNS langvarig etter plutselig avslutning; følgelig er tegn og symptomer på akutt abstinens mindre intense enn dem frembrakt ved morfin og kommer forsinket til syne.Hos pasienter som er fysisk avhengig av opioider frembringer buprenorfin mange av de subjektive og objektive effekter av opioider; imidlertid kan medikamentet ikke være en tilfredsstillende erstatning for opioidagonister hos alle pasienter som er fysikalsk avhengige av opioider. Toleranse overfor opioidagonistisk aktivitet av medikamentet rapporteres og utvikles sjelden, eller ikke i det hele tatt.Buprenorfin kan frembringe psykologisk avhengighet. Buprenorfin er en partiell opioidagonist med atferd og psykiske effekter lik morfin. Til forskjell fra pentazocin frembringer imidlertid buprenorfin sjelden psykotomimetiske effekter. Som andre opioidagonister kan buprenorfin frembringe økning av cerebrospinalvæsketrykket.Farmakokinetikken til buprenorfin administrert parenteralt eller sublingualt er kjent. Intravenøs administrering av en enkeltdose på ca. 0,3 mg buprenorfin er vist å frembringe gjennomsnittlig maksimal plasmamedikamentkonsentrasjon på ca. 18 ng/ml, hvilket oppstår innen ca. 2 minutter; plasmakonsentrasjonen synker til ca. 9 og ca. 0,4 ng/ml etter henholdsvis ca. 5 minutter og ca. 3 timer. Etter intramuskulær administrering av en andre 0,3 mg-dose 3 timer etter den initiale intravenøse dose oppstår gjennomsnittlig maksimal plasmabuprenorfinkonsentrasjon på ca. 3,6 ng/ml innen ca. 2 til ca. 5 minutter og avtar til ca. 0,4 ng/ml etter ca. 3 timer. Cirka 10 minutter etter administrering er plasmakonsentrasjonen av buprenorfin den samme etter intravenøs eller intramuskulær injeksjon.En parenteral løsning av buprenorfin-hydroklorid (0,3 mg buprenorfin/ml) er kommersielt tilgjengelig som "Buprenex" (Reckitt & Colman) for intramuskulær og intravenøs administrering. Den vanlige dose for voksne personer (over 13 år) er 0,3 mg IM eller IV hver 6.-8. time etter behov for moderat til alvorlig smerte. Den pediatriske dose hos pasienter fra 2 til 12 år er 2-6 ug/kg kroppsvekt hver 4.-6. time. Den økte administreringsfrekvens i den pediatriske populasjon antas å være forårsaket av økt clearance av buprenorfin sammenlignet med den voksne populasjon. Gjennomsnittlig varighet av analgesi er vanligvis 6 timer etter en enkelt intramuskulær eller intravenøs dose på 0,2-0,3 mg eller 2-4 ug/kg; i noen studier rapporteres imidlertid gjennomsnittlig varighet av analgesi å variere fra 4 til 10 timer etter en enkelt intravenøs dose på 0,2-0,6 mg og 2-24 timer etter en enkelt intravenøs dose på 0,3 mg eller 2-15 ug/kg.Som referanse er gjennomsnittlig maksimal plasmabuprenorfinkonsentrasjon, tiden til maksimal konsentrasjon og systemisk tilgjengelighet for en 0,4 mg og 0,8 mg sublingual enkeltdose av buprenorfin rapportert av Cowan, Alan og Lewis, John W., Buprenorphine: Combating Drug Abuse With a Unique Opioids, Wiley-Liss, Lnc, New York, s. 137-147 (1995). For en 0,4 mg sublingual dose ble Cmaks rapportert til 0,50 ± 0,06 ng/ml; Tmaks ble rapportert til 210 ± 40 minutter; og en systemisk tilgjengelighet på 57,7 % + 6. For en 0,8 mg sublingual dose ble Cmaks rapportert til 1,04 ± 0,27 ng/ml; Tmaks ble rapportert til 192 + 49 minutter; og en systemisk tilgjengelighet på 54,1 % ± 12,7.Det er tidligere blitt rapportert at en vanlig sublingual analgetisk dose av buprenorfin er 0,2-0,4 mg hver 8. time (feks. Kuhlman, J.J. et al., J. Analyt. Toxicol., 1996:20( 10)). For et transdermalt plaster som kan frembringe en nominell avleveringshastighet på ca. 12,5 ug/t, vil det totale buprenorfin administrert i løpet av en 24 timers periode være ca. 0,3 mg, og den ekvivalente sublinguale dose i løpet av den samme periode ville være ca. 0,6 mg. For en transdermal avleveringsanordning (feks. et transdermalt plaster) som kan frembringe en nominell avleveringshastighet på ca. 25 ug/t, vil det totale buprenorfin administrert i løpet av en 24 timers periode være ca. 0,6 mg, og den ekvivalente sublinguale dose i løpet av den samme periode ville være ca. 1,2 mg. For et transdermalt plaster som kan frembringe en nominell avleveringshastighet på ca. 50 ug/t, vil det totale buprenorfin administrert i løpet av en 24 timers periode være ca. 1,2 mg, og den ekvivalente sublinguale dose i løpet av den samme periode ville være ca. 2,4 mg. Det antas at en fagperson innen teknikken vil forstå at ved enkle farmasøytiske be-regninger kan de ekvivalente doser for å oppnå den nye buprenorfinplasmakonsentrasjon anført i dokumentet bestemmes uavhengig av administrasjonsmåten. I foreliggende diskusjon utføres sammenligningen mellom transdermal dose og sublingual dose.Distribusjon av buprenorfin i menneskekroppens vev og væsker er ikke fullstendig karakterisert. Etter oral eller intramuskulær administrering hos rotter fordeler buprenorfin seg til lever, hjerne, placenta og GI-kanalen; høyest konsentrasjon ble oppnådd i leveren innen 10 eller 40 minutter etter henholdsvis oral eller intramuskulær administrering. Det hepatiske ekstraksjonsforhold for buprenorfin er ca. 1. Medikamentet og dets metabolitter distribueres til galle. Etter intravenøs administrering hos mennesker fordeles medikamentet raskt i cerebrospinalvæsken ("CSF") (innen få minutter). CSF-buprenorfinkonsentrasjonen synes å være ca. 15 % til 25 % av den samtidige plasmakonsentrasjon. Buprenorfin er ca. 96 % bundet til plasmaproteiner, hovedsakelig til a- og P-globuliner; medikamentet synes ikke å binde vesentlig til albumin.Buprenorfin metaboliseres nesten fullstendig i leveren, prinsipielt ved N-dealkylering, og danner norbuprenorfin (N-dealkylbuprenorfin); buprenorfin og norbuprenorfin gjennomgår også konjugering med glukuronsyre. Som metabolittene til andre opioidagonister kan norbuprenorfin ha svak analgetisk aktivitet; imidlertid er studier for å bestemme den analgetiske aktivitet av buprenorfins metabolitter ikke blitt utført. Buprenorfin og dets metabolitter utskilles prinsipielt i feces via galleutskillelse og også i urin. Buprenorfin utskilles i feces hovedsakelig som uforandret medikament; små mengder av norbuprenorfin utskilles også i feces. Medikamentet og dets metabolitter antas å gjennomgå enterohepatisk sirkulering. Norbuprenorfin synes å bli utskilt hovedsakelig i urin ved en langsommere hastighet enn det opprinnelige medikament. Total plasmaclearance av buprenorfin rapporteres å være ca. 1,28 l/minutt hos bevisste postoperative pasienter. Begrensede data indikerer at det er en betydelig interindividuell variasjon i buprenorfinfarmakokinetikken hos barn; imidlertid synes clearance av medikamentet å være økt hos barn (feks. hos dem mellom 5 og 7 år) sammenlignet med voksne. Optimale doseringsintervaller av buprenorfin kan måtte reduseres hos pediatriske pasienter.Å oppnå effektiv analgetisk plasmaopioidkonsentrasjon hos pasienter er svært komplisert og omfatter en vurdering av verten, omfattende iboende kjemiske og fysikalske egenskaper av opioidet selv. Ytterligere vurderinger omfatter in vivo-metabolisme, individuell pasientrespons og -toleranse. Det er imidlertid vanligvis en "minimal effektiv analgetisk konsentrasjon" (MEAC) i plasma for et spesielt opioid, under hvilken ingen analgetisk effekt frembringes. Det er forhold mellom plasmaopioidnivået og analgesi. Høyere plasmanivåer er vanligvis forbundet med større smertelindring og (muligens) høyere insidens og alvorlighet av bivirkninger. I spesielle foretrukne utførelsesformer, der pasientene behandles for moderat til alvorlig smerte, administreres buprenorfin på en måte slik at de følgende gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner oppnås i løpet av et 72 timers doseringsintervall: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 0,3 til ca. 113 pg/ml ca. 6 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 3 til ca. 296 pg/ml ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 7 til ca. 644 pg/ml ca. 24 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 13 til ca. 753 pg/ml ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 16 til ca. 984 pg/ml ca. 48 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 20 til ca. 984 pg/ml ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 20 til ca. 1052 pg/ml ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet. Deretter administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes fra ca. 19 til ca. 1052 pg/ml iløpet av minst de neste 48 timer. I ytterligere foretrukne utførelsesformer omfatter denne metoden videre at buprenorfindosen opprettholdes i løpet av de neste 48 timer i henhold til nulte ordens kinetikk. Fortrinnsvis opprettholdes gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner etter 72 timers doseringsintervall som følger: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 23 til ca. 1052 pg/ml ca. 96 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 23 til ca. 1052 pg/ml ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 22 til ca. 970 pg/ml ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 19 til ca. 841 pg/ml ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet (for et 7 dagers doseringsintervall). I denne utførelsesformen, der en transdermal buprenorfinavleveringsanordning anvendes, frembringes en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 3 ug/t til ca. 86 ug/t, fortrinnsvis opprettholdt fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet opprettholdes fortrinnsvis fra ca. 0,3 ug/t til ca. 9 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet.Oral biotilgjengelighet av buprenorfin er svært lav (beregnet til 15 %). For bedre å kontrollere plasmakonsentrasjonen av buprenorfin innenfor de ønskede konsentrasjoner i de her beskrevne nye fremgangsmåter foretrekkes det at buprenorfin administreres via en transdermal avleveringsanordning. Helst utføres administreringen ved å påføre en transdermal avleveringsanordning på huden til pasienten og beholde den transdermale avleveringsanordning i kontakt med pasientens hud i minst 5 dager.I en ytterligere foretrukket utførelsesform administreres buprenorfin til humane pasienter på en måte slik at de følgende gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner oppnås i løpet av et doseringsintervall på 72 timer: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 1 til ca. 28 pg/ml ca. 6 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 14 til ca. 74 pg/ml ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 30 til ca. 161 pg/ml ca. 24 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 51 til ca. 188 pg/ml ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 62 til ca. 246 pg/ml ca. 48 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 79 til ca. 246 pg/ml ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 85 til ca. 263 pg/ml ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet. Deretter administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes fra ca. 77 til ca. 263 pg/ml i løpet av minst de neste 48 timer. Fortrinnsvis opprettholdes plasmakonsentrasjonen etter 72 timers doseringsintervall som følger: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 92 til ca. 263 pg/ml ca. 96 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 94 til ca. 263 pg/ml ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 86 til ca. 243 pg/ml ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 77 til ca. 210 pg/ml ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet (for et 7 dagers doseringsintervall). I denne utførelsesformen, der en transdermalt avleveringsanordning anvendes, foretrekkes det at en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 13 ug/t til ca. 21 ug/t opprettholdes fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og at en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 1 ug/t til ca. 2 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet opprettholdes (feks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).I en ytterligere foretrukket utførelsesform administreres buprenorfin til humane pasienter på en måte slik at de følgende gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner oppnås i løpet av et doseringsintervall på 72 timer: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 0,3 til ca. 7 pg/ml ca. 6 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 4 til ca. 19 pg/ml ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 7 til ca. 40 pg/ml ca. 24 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 13 til ca. 47 pg/ml ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 16 til ca. 62 pg/ml ca. 48 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 20 til ca. 62 pg/ml ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 20 til ca. 66 pg/ml ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet. Deretter administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes fra ca. 19 til ca. 66 pg/ml i løpet av minst de neste 48 timer. Fortrinnsvis administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes som følger: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 23 til ca. 66 pg/ml ca. 96 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 23 til ca. 66 pg/ml ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 22 til ca. 61 pg/ml ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 19 til ca. 53 pg/ml ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet (for et 7 dagers doseringsintervall). I denne utførelsesformen, der en transdermal buprenorfinavleveringsanordning anvendes, frem bringes en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 3 ug/t til ca. 5 u.g/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 0,3 ug/t til ca. 0,6 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (feks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).I en ytterligere foretrukket utførelsesform administreres buprenorfin til humane pasienter på en måte slik at de følgende gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner oppnås i løpet av et doseringsintervall på 72 timer: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 0,7 til ca. 14 pg/ml ca. 6 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 7 til ca. 37 pg/ml ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 15 til ca. 80 pg/ml ca. 24 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 25 til ca. 94 pg/ml ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 31 til ca. 123 pg/ml ca. 48 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 40 til ca. 123 pg/ml ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 42 til ca. 132 pg/ml ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet. Deretter administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes fra ca. 38 til ca. 132 pg/ml i løpet av minst de neste 48 timer. Fortrinnsvis administreres buprenorfin ytterligere på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes som følger: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 46 til ca. 132 pg/ml ca. 96 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 47 til ca. 132 pg/ml ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 43 til ca. 121 pg/ml ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 38 til ca. 105 pg/ml ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet (for et 7 dagers doseringsintervall). I denne utførelsesformen, der en transdermalt buprenorfinavleveringsanordning anvendes, frembringes en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 6 ug/t til ca. 11 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 0,7 ug/t til ca. 1 ug/t opprettholdes fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (feks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).I en ytterligere foretrukket utførelsesform administreres buprenorfin til humane pasienter på en måte slik at de følgende gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner oppnås i løpet av et doseringsintervall på 72 timer: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 3 til ca. 57 pg/ml ca. 6 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 28 til ca. 148 pg/ml ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 59 til ca. 322 pg/ml ca. 24 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 102 til ca. 377 pg/ml ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 124 til ca. 492 pg/ml ca. 48 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 159 til ca. 492 pg/ml ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 169 til ca. 526 pg/ml ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet. Deretter administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes fra ca. 153 til ca. 526 pg/ml i løpet av minst de neste 48 timer. Fortrinnsvis administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes som følger: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 184 til ca. 526 pg/ml ca. 96 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 187 til ca. 526 pg/ml ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 173 til ca. 485 pg/ml ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 153 til ca. 420 pg/ml ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet (for et 7 dagers doseringsintervall). I denne utførelsesformen, der en transdermal buprenorfinavleveringsanordning anvendes, frembringes en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 26 ug/t til ca. 43 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 2 ug/t til ca. 4 ug/t opprettholdes fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (feks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).I en ytterligere foretrukket utførelsesform administreres buprenorfin til humane pasienter på en måte slik at de følgende gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner oppnås i løpet av et doseringsintervall på 72 timer: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 4 til ca. 85 pg/ml ca. 6 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 42 til ca. 222 pg/ml ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 89 til ca. 483 pg/ml ca. 24 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 152 til ca. 565 pg/ml ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 186 til ca. 738 pg/ml ca. 48 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 238 til ca. 738 pg/ml ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 254 til ca. 789 pg/ml ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet. Deretter administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes fra ca. 230 til ca. 789 pg/ml i løpet av minst de neste 48 timer. Fortrinnsvis administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes som følger: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 276 til ca. 789 pg/ml ca. 96 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 281 til ca. 789 pg/ml ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 259 til ca. 727 pg/ml ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 230 til ca. 630 pg/ml ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet (for et 7 dagers doseringsintervall). I denne utførelsesformen, der en transdermal buprenorfinavleveringsanordning anvendes, frembringes en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 38 ug/t til ca. 64 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 4 ug/t til ca. 7 ug/t opprettholdes fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (feks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).I en ytterligere foretrukket utførelsesform administreres buprenorfin til humane pasienter på en måte slik at de følgende gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner oppnås i løpet av et doseringsintervall på 72 timer: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 5 til ca. 113 pg/ml ca. 6 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 55 til ca. 296 pg/ml ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 118 til ca. 644 pg/ml ca. 24 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 203 til ca. 753 pg/ml ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 247 til ca. 984 pg/ml ca. 48 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 317 til ca. 984 pg/ml ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 339 til ca. 1052 pg/ml ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet. Deretter administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes fra ca. 306 til ca. 1052 pg/ml i løpet av minst de neste 48 timer. Fortrinnsvis administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes som følger: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 369 til ca. 1052 pg/ml ca. 96 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 374 til ca. 1052 pg/ml ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 346 til ca. 970 pg/ml ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 306 til ca. 841 pg/ml ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet (for et 7 dagers doseringsintervall). I denne utførelsesformen, der en transdermal buprenorfinavleveringsanordning anvendes, frembringes en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 51 jig/t til ca. 86 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 5 ug/t til ca. 9 ug/t opprettholdes fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (feks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).I ytterligere utførelsesformer omfatter transdermal administrering av buprenorfin til humane pasienter svært forskjellige relative frigivelseshastigheter i de første 3 dagene av doseringsintervallet (indikativt for i alt vesentlig første ordens frigivelse) og ytterligere minst en 2 dager lang andel av doseringsintervallet (indikativt for nulte ordens frigivelse), slik at gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet oppnås over doseringsintervallet som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 3 (ig/t til ca. 86 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 0,3 ug/t til ca. 9 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (feks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).I én foretrukket utførelsesform oppnås gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet i løpet av doseringsintervallet som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 3 ug/t til ca. 5 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 0,3 ug/t til ca. 0,6 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (feks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).I en annen foretrukket utførelsesform oppnås gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet i løpet av doseringsintervallet som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 6 ug/t til ca. 11 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 0,7 ug/t til ca. 1 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (feks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).I en annen foretrukket utførelsesform oppnås gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet i løpet av doseringsintervallet som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 13 ug/t til ca. 21 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 1 ug/t til ca. 2 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (feks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).I enda en ytterligere foretrukket utførelsesform oppnås gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet i løpet av doseringsintervallet som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 26 ug/t til ca. 43 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 3 ug/t til ca. 4 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (feks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).I enda en ytterligere foretrukket utførelsesform oppnås gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet i løpet av doseringsintervallet som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 39 ug/t til ca. 64 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 4 ug/t til ca. 7 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (feks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).I enda en ytterligere foretrukket utførelsesform oppnås gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet i løpet av doseringsintervallet som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 51 ug/t til ca. 86 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 5 ug/t til ca. 9 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet, feks. ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet.Transdermal avlevering av aktive midler måles i form av "relativ frigivelseshastighet" eller "fluks", det vil si hastigheten på penetrasjonen av det aktive middel gjennom huden til et individ. Hudfluks kan vanligvis bestemmes ved hjelp av følgende ligning:der J er hudfluks, P er permeabilitetskoeffisienten, og C er konsentrasjonsgradienten over membranen, antatt å være den samme som donorkonsentrasjonen. M betegner den kumulative mengde medikament som kommer inn i blodstrømmen. Variablene dM og dt betegner forandringer i henholdsvis kumulativ mengde av medikament som inntar blodstrømmen og endring i tid.Det er godt forstått innen fagområdet transdermale avleveringsanordninger at for å opprettholde en ønsket flukshastighet i løpet av en ønsket doseringsperiode, er det nød-vendig å inkludere et overskudd av aktivt stoff i den transdermale avleveringsanordning i en mengde som er vesentlig større enn mengden som skal avleveres til pasienten, i den ønskede tidsperiode. For eksempel er det for å opprettholde den ønskede flukshastighet i løpet av en 3 dagers tidsperiode antatt å være nødvendig å inkludere mye mer enn 100 % av en 3 dagers dose av et aktivt stoff i en transdermal avleveringsanordning. Dette overskudd er nødvendig for å danne en konsentrasjonsgradient der det aktive stoff migrerer gjennom lagene av den transdermale avleveringsanordning til det ønskede sted på en pasients hud. Resten av det aktive stoff er igjen i den transdermale avleveringsanordning. Det er bare den del av aktivt stoff som går ut av den transdermale avleveringsanordning som blir tilgjengelig for absorpsjon på huden. Den totale mengde aktivt stoff absorbert i pasientens blodstrøm er mindre enn den totale tilgjengelige mengde. Mengden overskudd som inkluderes i en transdermal avleveringsanordning, er avhengig av disse og andre faktorer kjent for fagpersoner innen teknikken.Overraskende er det blitt funnet at det er mulig å behandle smerte ved å frembringe en transdermal avleveringsanordning inneholdende en tilstrekkelig mengde opioid, feks. buprenorfin, for å frembringe en ønsket relativ frigivelseshastighet i opptil 3 dager, og etter enkel administrering (applisering) av den transdermale doseringsform etterlates doseringsformen på huden i en ca. 5-8 dagers tidsperiode, som resulterer i at fluksen opprettholdes over en forlenget periode, og effektive plasmanivåer og smerteregulering opprettholdes over en forlenget periode. Fortrinnsvis opprettholdes den ønskede fluks i minst ca. 5, helst ca. 8, dager etter applisering av den transdermale avleveringsanordning. Dersom den transdermale avleveringsanordning fjernes 3 dager etter dens administrering, er ingen analgesieffekt til stede en kort tid etter fjerning (den gjenværende tidsperiode der analgesi er frembrakt, er avhengig av feks. mengden medikament i et huddepot på stedet for applisering av den transdermale avleveringsanordning). Dersom den samme transdermale avleveringsanordning beholdes i kontakt med huden i en ca. 5 til ca. 8 dagers periode, opprettholdes imidlertid uventet analgesi over den forlengede kontaktperiode, men pasienten fortsetter å oppleve analgesi. Med andre ord frembringer innføring av det tidligere nevnte overskudd av buprenorfin analgesi for minst omtrent det dobbelte av det forventede 3 dagers doseringsintervall.Med hensyn til utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse, der buprenorfin avleveres via en transdermal avleveringsanordning, vurderes det at feks. fra ca. 68 % til ca. 95 % av buprenorfinet finnes i den transdermale avleveringsanordning ved slutten av doseringsintervallet.Med hensyn til utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse, der buprenorfin avleveres via en transdermal avleveringsanordning, vurderes det at Tmaks oppstår fra ca. 3 til ca. 5 dager etter applisering av den transdermale avleveringsanordning.Transdermale avleveringsanordninger ifølge oppfinnelsen omfatter et støttende lag laget av farmasøytisk akseptabelt materiale, som er impermeabelt for buprenorfin. Støttelaget fungerer som et beskyttende deksel for det aktive stoff, feks. buprenorfin, og kan også frembringe en støttefunksjon. Eksempler på materialer egnet for å lage støttelaget er filmer med høy og lav tetthet av polyetylen, polypropylen, polyvinylklorid, polyuretan, polyestere, slik som poly(etylenftalat), metallfolier, metallfolielaminater av slike egnede polymerfilmer, tekstilstoffer, dersom komponentene i reservoaret ikke kan penetrere stoffet på grunn av deres fysikalske egenskaper og lignende. Materialer som fortrinnsvis anvendes som støttelag, er laminater av slike polymerfilmer med en metallfolie, slik som aluminiumsfolie. Støttelaget kan være av en hvilken som helst passende tykkelse som vil frembringe de ønskede beskyttelses- og støttefunksjoner. En egnet tykkelse vil være fra ca. 10 til ca. 200 mikron. Egnede materialer og tykkelser vil være klart for fagpersoner.I spesielle foretrukne utførelsesformer inneholder de transdermale avleveringsanordninger i henhold til oppfinnelsen et polymermatrikslag. Vanligvis er polymerene som anvendes for å danne den biologisk akseptable polymermatriks de som har evnen til å danne tynne vegger eller belegg, gjennom hvilke farmasøytiske midler kan passere ved en kontrollert hastighet. En ikke-begrensende liste over eksempel- materialer for innføring i polymermatriksen omfatter polyetylen, polypropylen, etylen-/propylenkopolymerer,etylen-/etylakrylatkopolymerer, etylenvinylacetatkopolymerer, silikoner, gummi, gummilignende syntetiske homo-, ko- eller blokkpolymerer, polyakrylestere og kopolymerer av disse, polyuretaner, polyisobutylen, klorerte polyetylen-, polyvinylklorid-, vinylkloridvinylacetatkopolymerer, polymetakrylatpolymer (hydrogel), polyvinylidenklorid, poly(etylentereftalat), etylenvinylalkoholkopolymer, etylenvinyloksyetanolkopolymer, silikoner omfattende silikonkopolymerer, slik som polysiloksanpolymetakrylatkopolymerer, cellulosepolymerer (f.eks. etylcellulose og celluloseestere), polykarbonater, polytetrafluoretylen og blandinger av disse.Foretrukne materialer for inkludering i polymermatrikslaget er silikonelastomerer av den generelle polydimetylsiloksanstruktur (f.eks. silikonpolymerer), silikon-polymerkryssbindere og er farmasøytisk akseptable. Andre foretrukne materialer for inkludering i polymermatrikslaget omfatter: silikonpolymerer som er kryssbindbare kopolymerer med dimetyl- og/eller dimetylvinylsiloksanenheter som kan kryssbindes ved hjelp av en egnet peroksidkatalysator. Foretrukket er også de polymerer som består av blokkopolymerer basert på styren og 1,3-diener (spesielt lineære styrenisoprenblokkopolymerer av styrenbutadienblokkopolymerer), polyisobutylener, polymerer basert på akrylat og/eller metakrylat.Polymermatrikslaget kan eventuelt omfatte et farmasøytisk akseptabelt kryssbindingsmiddel. Egnede kryssbindingsmidler omfatter f.eks. tetrapropoksysilan.De transdermale avleveringsanordninger ifølge oppfinnelsen omfatter et adhesivt lag som fester doseringsformen på huden til pasienten for en ønsket administrasjonsperiode, f.eks. ca. 5 til ca. 8 dager. Dersom det adhesive lag av doseringsformen mislykkes i å frembringe feste for en ønsket tidsperiode, er det mulig å opprettholde kontakt mellom doseringsformen og huden ved f.eks. å feste doseringsformen til huden hos pasienten med en festende tape, f.eks. kirurgisk tape. Det er ikke kritisk for hensikten ifølge oppfinnelsen om festingen av doseringsformen til huden hos pasienten oppnås i sin helhet ved det adhesive lag på doseringsformen eller i forbindelse med en perifer adhesiv kilde, slik som kirurgisk tape, forutsatt at doseringsformen festes til pasientens hud i den foreskrevne administrasjonsperiode.Det adhesive lag omfatter fortrinnsvis anvendelse av et hvilket som helst adhesiv kjent innen teknikken som er farmasøytisk kompatibelt med doseringsformen og fortrinnsvis hypoallergent, slik som adhesive polyakrylpolymerer, akrylatkopolymerer (f.eks. polyakrylat) og adhesive polyisobutylenpolymerer. I andre foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er adhesivet et trykksensitivt kontaktadhesiv som fortrinnsvis er hypoallergent.De transdermale avleveringsanordninger anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse kan eventuelt omfatte et gjennomtrengningsøkende middel. Gjennomtrengningsøkende midler er forbindelser som fremmer penetrasjon og/eller absorpsjon av buprenorfinet inn i blodstrømmen hos pasienten. En ikke-begrensende liste av gjennomtrengningsøkende midler omfatter polyetylenglykoler, surfaktanter og lignende.Alternativt kan gjennomtrengning av buprenorfin økes ved okklusjon av doseringsformen etter applisering til det ønskede sted på pasienten med f.eks. en okklusiv bandasje. Gjennomtrengning kan økes ved å fjerne hår fra applikasjonsstedet ved f.eks. klipping, barbering eller anvendelse av et hårfjerningsmiddel. En annen gjennomtrengningsøker er varme. Det antas at varmeøkning kan induseres ved, blant andre ting, anvendelse av strålingsvarmeformer, slik som en infrarød lampe, på appliseringsstedet etter applisering av den transdermale doseringsform.Det aktive stoff kan inkluderes i anordningen i et medikamentreservoar, en medikamentmatriks eller medikament/adhesivt lag. Fortrinnsvis er det aktive middel buprenorfin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.De transdermale avleveringsanordninger ifølge oppfinnelsen omfatter også et mykgjøringsmiddel. Egnede mykgjøringsmidler omfatter høyere alkoholer, slik som dodekanol, undekanol, oktanol, estere av karboksylsyrer, der alkoholkomponenten også kan være en polyetoksylert alkohol, diestere av dikarboksylsyrer, slik som di-n-butyladipat, og triglyserider, spesielt middelskjedede triglyserider av kapryl-/kapron-syrer, og/eller kokosnøttolje har vist seg å være spesielt egnet. Ytterligere eksempler på egnede mykgjøringsmidler er multivalente alkoholer, f.eks. levulinsyre, kaprylsyreglyserol og 1,2-propandiol, som også kan foretres med polyetylenglykoler.Et buprenorfinløsningsmiddel kan også inkluderes i den transdermale avleveringsanordning ifølge oppfinnelsen. Fortrinnsvis løser løsningsmidlet buprenorfinet i tilfredsstillende grad, dermed unngås fullstendig saltdannelse. En ikke-begrensende liste av egnede løsningsmidler omfatter dem med minst én syregruppe. Spesielt egnet er monoestere av dikarboksylsyrer, slik som monometylglutarat og monometyladipat.Andre farmasøytisk akseptable forbindelser som kan inkluderes i reservoaret eller matriksen, omfatter: løsningsmidler, f.eks. alkoholer, slik som isopropanol; gjennomtrengningsøkende midler, slik som dem beskrevet ovenfor; og viskosi-tetsmidler, slik som cellulosederivater, naturlig eller syntetisk gummi, slik som guargummi, og lignende.I foretrukne utførelsesformer omfatter den transdermale avleveringsanordning et beskyttende lag som kan fjernes. Det beskyttende lag som kan fjernes, fjernes før applisering, og består av materialene anvendt for fremstilling av støttelaget beskrevet ovenfor, forutsatt at de gjøres fjernbare, f.eks. ved silikonbehandling. Andre beskyttende lag som kan fjernes, er f.eks. polyetrafluoretylen, behandlet papir, allofan, polyvinylklorid og lignende. Vanligvis er det beskyttende lag som kan fjernes, i kontakt med det adhesive lag og frembringer en hensiktsmessig måte å opprettholde integriteten av det adhesive lag på frem til det ønskede appliseringstidspunkt.Sammensetningen av de transdermale avleveringsanordninger ifølge oppfinnelsen og typen system (anordning) som anvendes, er ikke ansett som kritisk ved oppfinnelsen, forutsatt at anordningen avleverer det aktive stoff, f.eks. buprenorfin, i den ønskede tidsperiode og ved den ønskede flukshastighet og/eller den ønskede avleveringshastighet for den transdermale doseringsform.Transdermale avleveringsanordninger er beskrevet i US-patent nr. 5 240 711 (Hille et al.; tildelt LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH & Co.). Slike transdermale buprenorfinavleveringsanordninger kan være i en laminatoppbygging med et impermeabelt støttende lag inneholdende buprenorfin, og eventuelt en gjennomtrengningsøker kombinert med et trykksensitivt adhesiv. Den transdermale doseringsform i henhold til '711-patentet omfatter: (i) et polyesterstøttelag som er impermeabelt for buprenorfin; (ii) et adhesivt polyakrylatlag; (iii) et separerende polyesterlag; og (iv) en matriks inneholdende buprenorfin, et løsningsmiddel for buprenorfinet og et mykgjøringsmiddel og et polyakrylatadhesiv. Buprenorfinløsningsmidlet kan eller kan ikke være til stede i sluttformuleringen. Den transdermale avleveringsanordning beskrevet deri omfatter et støttelag som er impermeabelt for den aktive substans, et trykksensitivt adhesivreservoarlag og eventuelt et beskyttende lag som kan fjernes. Reservoarlaget omfatter ca. 10 til ca. 95 vekt% polymert materiale, ca. 0,1 til ca. 40 vekt% myk-gjøringsmiddel, ca. 0,1 til ca. 30 vekt% buprenorfin. Et løsningsmiddel for buprenorfinbasen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan inkluderes som ca. 0,1 til ca. 30 vekt%.I en foretrukket utførelsesform er den transdermale avleveringsanordning fremstilt i henhold til det etterfølgende eksempel 1.1 dette eksemplet ble den transdermale avleveringsanordning fremstilt i henhold til beskrivelsen i den internasjonale patentsøknad nr. WO 96/19975 (Hille et al.; tildelt LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH). I denne anordningen inneholder den transdermale buprenorfinavleveringsanordning resorpsjonsfremmende hjelpesubstanser. Den resorpsjonsfremmende hjelpesubstans danner en underkjølt masse. Avleveringssystemet inneholder 10 % buprenorfinbase, 10-15 % syre (slik som levulinsyre), ca. 10 % bløtgjøringsmiddel (slik som oleyloleat); 55-70 % polyakrylat; og 0-10 % polyvinylpyrrolidon (PVP).I utførelsesformer der de beskrevne buprenorfinplasmakonsentrasjoner oppnås ved anvendelse av en transdermal avleveringsanordning fremstilt ifølge WO 96/19975, vurderes det f.eks. at den nominelle buprenorfinavleveringshastigheten fra slike plastre vil være f.eks. ca. 12,5 til ca. 100 ug/t. I spesielle foretrukne utførelsesformer er det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster ca. 5 mg, det aktive overflateareal er ca. 6,25 cm2, og plasterstørrelsen kan være f.eks. ca. 19,4 cm2 for å oppnå en nominell avleveringshastighet på 12,5 ug/t. I spesielle foretrukne utførelsesformer er det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster ca. 10 mg, det aktive overflateareal er ca. 12,5 cm2, og plasterstørrelsen kan være f.eks. ca. 30,6 cm2 for å oppnå en nominell avleveringshastighet på 25 ug/t. I spesielle foretrukne utførelsesformer er det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster ca. 20 mg, det aktive overflateareal er ca. 25 cm2, og plasterstørrelsen kan være f.eks. ca. 51,8 cm2 for å oppnå en nominell avleveringshastighet på 50 ug/t. I spesielle foretrukne utførelsesformer er det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster ca. 30 mg, det aktive overflateareal er ca. 37,5 cm 2 , og plasterstørrelsen kan være f.eks. ca. 69,8 cm 2 for å o oppnåo en nominell avleveringshastighet på 75 ug/t. I spesielle foretrukne utførelsesformer er det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster ca. 40 mg, det aktive overflateareal er ca. 50 cm2, og plasterstørrelsen kan være f.eks. ca. 87,8 cm2 for å oppnå en nominell avleveringshastighet på 100 ug/t.Andre utførelsesformer er beskrevet i US-patent nr. 5 225 199 av Hidaka et al.. Slike plastre omfatter et filmlag som omfatter en polyesterfilm på ca. 0,5 til ca. 4,9 um i tykkelse, en styrke på ca. 8 til ca. 85 g/mm i henholdsvis de to retninger som i hovedsak krysses i rette vinkler, forlengelse på ca. 30 til ca. 150 % i de to retninger som i hovedsak krysses i rett vinkel og et forlengelsesforhold mellom A og B på ca. 1,0 til ca. 5,0, der A og B representerer data i to retninger som krysser i rett vinkel og A er større enn B, og der polyesterfilmen omfatter ca. 0,01 til ca. 1,0 vekt% basert på den totale vekt av polyesterfilmen av faste, fine partikler, der gjennomsnittlig partikkelstørrelse er ca. 0,001 til ca. 3,0 um ,og et adhesivt lag som er sammensatt av et adhesiv inneholdende transdermalt absorberbare medikamenter; der det adhesive lag er laminert på filmlaget på overflaten i ca. 2 til ca. 60 um tykkelse. Gjennomsnittlig partikkelstørrelse er i hovedsak ikke mer enn 1,5 ganger tykkelsen på polyesterfilmen. US-patent nr.5 069 909 (Sharma et al.)beskriver en laminert sammensetning for administrering av buprenorfin transdermalt for å behandle smerte. Sammensetningen består av et impermeabelt støttelag som frembringer et beskyttende deksel for sammensetningen som kan lages av en elastomerpolymer, slik som polyuretan, polyeteramid eller kopolyester, og kan være ca. 15-250 mikron tykk. Sammensetningen omfatterytterligere et reservoarlag bygget opp av buprenorfin (base eller HC1) i en mengde på 1-12 vekt% og et trykksensitivt adhesiv, f.eks. polyisobutylen, eller et silikonadhesiv, slik som silastic, eller et akrylatadhesiv, og 2-35 % gjennomtrengningsøkende substans (omfattende propylenglykolmonolaurat i kombinasjon med kapronsyre eller oleinsyre).Mengdene av buprenorfin og den gjennomtrengningsøkende substans er tilstrekkelig til å medføre at buprenorfin passerer gjennom huden i en hastighet på ca. 1-100 ug/cm2/t.US-patent nr. 4 806 341 (Chien et al.)beskriver en transdermal, farmasøytisk, morfinnarkotisk analgesi- eller antagonist(omfattendebuprenorfin)polymermatriksdoseringsenhet med et støttelag som i hovedsak er ugjennnomtrengelig for buprenorfin, og et polymermatriksskivelag som festes til støttelaget der effektive dosemengder av buprenorfinet er mikrodispergert. Polymermatriksen kan være en silikonpolymer eller kopolymer, slik som en metylsilikonpolymer eller -kopolymer, eller en metylvinylsilikonpolymer eller - kopolymer. Polymermatrikslaget inneholder fortrinnsvis et dispergert hudgjennomtrengelighetsøkende middel, slik som isopropylmyristat, azon eller en kombinasjon av etylkaprylat og kaprylalkohol.US-patent nr. 5 026 556 (Drust et al.)beskriver blandinger for transdermal avlevering av buprenorfin omfattende buprenorfin i en bærer av et polart løsningsmiddelmateriale utvalgt fra gruppen bestående av C3-C4-dioler, C3-C6-trioler og blandinger av disse, og et polart lipidmateriale utvalgt fra gruppen bestående av fettalkoholestere, fettsyreestere og blandinger av disse; der det polare løsningsmiddelmaterialet og lipidmaterialet er til stede i et vektforhold mellom løsningsmiddelmaterialet:lipidmaterialet fra 60:40 til ca. 99:1.US-patent nr. 4 588 580 (Gale et al.)beskriver en anordning omfattende et reservoar for medikamentet som har et materialfrigivelses-overflateareal i proksimal hud i området ca. 5-100 m og inneholder mellom 0,1 og 50 vekt% av en hudpermeabel form av buprenorfin. Reservoaret inneholder en vandig gel omfattende opptil ca. 47-95 % etanol, 1-10 % geldannende middel, 0,1-10 % buprenorfin og frigivelseshastighets-regulerende middel fordelt i strømningsretningen fra medikamentet til huden, hvilket begrenser fluksen av buprenorfinet fra anordningen gjennom huden. Det frigivelseshastighetskontrollerende middel er mer permeabelt for buprenorfin enn for etanol, og kan f.eks. være lavtetthetspolyetylen(LDPE)- og - etylenvinylacetat(EVA)kopolymerer, varmeforseglbare polyestere og elastomere polyesterblokkopolymerer, slik som "HYTREL" fra DuPont. Anordningen sies å ha evne til å frembringe en administrasjonshastighet på ca. 10-300 ug/t.En betydelig høyere frekvens av bivirkninger, slik som kvalme, oppkast eller søvnighet, ville normalt forventes når høye blodnivåer av opioidanalgetiske midler administreres. Foreliggende oppfinnelse har en lavere frekvens av bivirkninger ved å opprettholde et lavere blodnivå av medikamentet over en 7 dagers-doseringsperiode, samtidig som effektiv smerteregulering opprettholdes. Til sammenligning ses en mye høyere plasmakonsentrasjon hos pasienter i løpet av den samme tidsperiode når en ny transdermal avleveringsanordning av samme styrke settes på hver 3. dag, og derfor forventes økte bivirkninger ved hver nye 3 dags transdermale påføring.Vanligvis er det ved administrering av et opioidanalgetikum en ventetid eller "hysterese" mellom de farmakodynamiske effekter og tidsforløpet på opioidplasma-konsentrasjonsnivået. Vanligvis oppnås ofte maksimal plasmakonsentrasjonsnivå før det fremvises maksimal farmakoterapeutisk effekt eller bieffekt. Det er overraskende blitt funnet at den transdermale avleveringsanordningen ifølge foreliggende oppfinnelse frembringer en "revers hysterese", det vil si økningen i plasmakonsentrasjonen følger tilsynekomsten og økningen av noen av de farmakodynamiske hendelser og bivirkninger.Det bør forstås at for hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse har de følgende betegnelser følgende betydning: Betegnelsen "effektiv analgesi" defineres for hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse som en tilfredsstillende reduksjon i eller eliminasjon av smerte, forbundet med et tolererbart nivå av bivirkninger, bestemt av den humane pasient.Betegnelsen "effektiv smerteregulering" betyr for hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse den objektive evaluering av en human pasients respons (smerteopplevelse versus bivirkninger) overfor analgesibehandling av en lege, så vel som subjektiv evaluering av terapeutisk behandling av pasienten som gjennomgår en slik behandling. En fagperson vil forstå at effektiv analgesi vil variere i henhold til mange faktorer, inkludert individuelle pasientvariasjoner.Betegnelsen "gjennomsnittlig" i sammenheng med betegnelsene "plasmakonsentrasjon", "frigivelseshastighet", "maksimal plasmakonsentrasjon" og "minimal plasmakonsentrasjon" betyr å omfatte flere doseringer til en individuell pasient, så vel som en gruppe pasienter (enten i forhold til en enkeltdose eller stabile tilstander).Med hensyn til utførelsesformer ifølge oppfinnelsen, der buprenorfinmedikamentet er en transdermal avleveringsanordning, er fjerning av den transdermale buprenorfinavleveringsanordning fra huden til en pasient og etterfølgende reapplisering av den samme eller en annen transdermal avleveringsanordning før plasmanivået av buprenorfin faller under en minimumseffektiv konsentrasjon for en spesiell pasient,, vurdert å omfattes innen rammen av de etterfølgende krav. Det er f.eks. vurdert at en transdermal buprenorfinavleveringsanordning kan fjernes av pasienten under bading etc. for fra få minutter til få timer. Det er virkelig demonstrert heri at når en effektiv plasmakonsentrasjon av buprenorfin er blitt oppnådd transdermalt, da bibeholdes selv ved fjerning av den transdermale avleveringsanordning analgetisk effektive plasmanivåer av buprenorfin hos pasienten i f.eks. 24 timer. Hypotetisk forklares at det er et hudreservoar som oppstår ved anvendelse av transdermale buprenorfinavleveringsanordninger, omfattende dem demonstrert i eksemplene. I tilfeller der den transdermale avleveringsanordning igjen påføres før fullstendig uttømming av hudreservoaret, foretrekkes det at den transdermale avleveringsanordning reappliseres på samme sted på pasientens hud for å etterfylle hudreservoaret (eller "depotet"). Plasmakonsentrasjonskurvene oppnådd i løpet av f.eks. 7 dagers dosering kan forklares ved en liten mengde buprenorfin som fortsatt frigis fra den transdermale avleveringsanordning på dagene 4-7 etter initial applisering av anordningen på pasientens hud (hvilket etterfyller huddepotet), samtidig med en kontinuerlig frigivelse og kontinuerlig avlevering av buprenorfin fra huddepotet. Balansen mellom kontinuerlig frigivelse fra anordningen og kontinuerlig avlevering fra huddepotet ville (blant andre elementer, slik som distribusjon) bestemme plasmakonsentrasjonen observert hos et hvilket som helst spesielt individ. Det ville også forklare hvorfor buprenorfinplasmakonsentrasjonene ikke bratt faller på dag 4 til f.eks. dag 7, slik de gjør når anordningen fjernes fra kontakt med pasientens hud. Huddepothypotesen foreslått her i dokumentet ville også forklare hvorfor eliminasjonskurven etter fjerning av plasteret er forlenget sammenlignet med hva en fagperson innen teknikken ville forvente for medikamentet buprenorfin dersom medikamentet var blitt administrert intravenøst. Huddepothypotesen foretrekkes utelukkende for forklarende hensikter og er ikke ment å begrense kravene på noen som helst måte.Betegnelsen "gjennombruddssmerte" betyr smerte som pasienten opplever på tross av det faktum at pasienten er blitt administrert med vanligvis effektive doser, av f.eks. et opioidanalgetikum, slik som buprenorfin.Betegnelsen "redningsdose" refererer til en dose av et analgetikum som administreres til en pasient, som opplever gjennombruddssmerte.Betegnelsen "første ordens" farmakokinetikk defineres som plasmakonsentrasjoner som øker i løpet av en spesifisert tidsperiode. Medikamentfrigivelse fra suspensjonsmatrikser ifølge første ordens kinetikk kan defineres som følger: Mengde frigitt pr. arealenhet Q = VDefr (2 • C0 - Cs ) • Cs • t (første ordens kinetikk) Deff = tilsynelatende diffusjonskoeffisient MVt = 2 • C0 • VDeff/7i;Forutsetninger: perfekt inntrengning; diffusjon av oppløst medikament erhastighetsregulerende; derfor er Q » konstant • VtMedikamentfrigivelse fra løsningsmatrikser ifølge første ordens kinetikk kan defineres som følger: Mengde frigitt pr. arealenhet Q = V2 • C0 (Deff • t/ ri) (første ordens kinetikk) Forutsetninger: perfekt inntrengning; diffusjon av oppløst medikament erhastighetsregulerende; Mt < 0,4 Mo, derfor er Q » konstant • VtBetegnelsen "nulte ordens" farmakokinetikk vurderer en mengde medikament frigitt fra en buprenorfinformulering som i alt vesentlig opprettholder plasmakonsentrasj onene på et relativt konstant nivå. For hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse er en relativ konstant plasmakonsentrasjon definert som en konsentrasjon som ikke synker mer enn ca. 30 % i løpet av en 48 timers tidsperiode.Membranfrigivelse fra membrankontrollerte anordninger kan defineres som følger: Mengde frigitt pr. arealenhet Q = konstant (nulte ordens kinetikk).Betegnelsen "gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet" bestemmes fra mengden medikament frigitt pr. tidsenhet fra den transdermale avleveringsanordning gjennom huden og inn i pasientens blodstrøm. Gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet kan uttrykkes f.eks. som ug-medikament/ cm2/t. For eksempel er en transdermal avleveringsanordning som frigir 1,2 mg buprenorfin i løpet av en tidsperiode på 72 timer vurdert til å ha en relativ frigivelseshastighet på 16,67 ug/t. For hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse forstås det at relativ frigivelseshastighet kan endres mellom et hvilket som helst tidspunkt innen et spesielt doseringsintervall, og betegnelsen reflekterer derfor bare den totale frigivelseshastighet under det spesielle doseringsintervall. For hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse bør relativ frigivelseshastighet anses synonymt med betegnelsen "flukshastighet".Betegnelsen "vedvarende frigivelse" defineres for hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse som frigivelse av medikamentet (opioidanalgetikum) fra den transdermale formulering ved en slik hastighet at blod(f.eks. plasma)konsentrasjoner (nivåer) opprettholdes innen det terapeutiske området (over den minste effektive analgetiske konsentrasjon eller "MEAC"), men under toksiske nivåer i løpet av en tidsperiode på ca.Betegnelsen "likevektstilstand" betyr at blodplasmakonsentrasjonskurven for et gitt medikament, i all hovedsak gjentas fra dose til dose.Betegnelsen "minste effektive analgesikonsentrasjon" defineres for hensikter ifølge denne oppfinnelsen som minste effektive terapeutiske blodplasmanivå av medikamentet der minst noe smertelindring, oppnås hos en gitt pasient. Det er enkelt å forstå for fagpersoner innen dette medisinske området at smertemåling er høyst subjektivt, og store individuelle variasjoner kan oppstå blant pasienter.For hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse skal betegnelsen "buprenorfin" omfatte buprenorfinbase, farmasøytisk akseptable salter av dette, stereoisomerer derav, etere og estere derav, og blandinger av disse.Betegnelsen "overskudd" betyr for hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse mengden av buprenorfin inneholdt i en transdermal avleveringsanordning, som ikke avleveres til pasienten. Overskuddet er nødvendig for å danne en konsentrasjonsgradient der det aktive middel (f.eks. buprenorfin) migrerer gjennom lagene i den transdermale doseringsform til det ønskede området på en pasients hud.De følgende figurer er illustrative for utførelsesformer ifølge oppfinnelsen, og er ikke ment å begrense rammen av oppfinnelsen som omfattes av kravene. Figur 1 er en grafisk fremstilling av gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon (pg/ml) versus tid (dager) for eksempel 1. Figur 2 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (dager) for eksempel 1. Figur 3 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel A. Figur 4 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel B (intravenøs konsentrasjon delt på 100). Figur 5 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel C. Figur 6 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sammenligningseksempel A. Figur 7 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sammenligningseksempel B. Figur 8 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sammenligningseksempel C. Figur 9 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel D. Figur 10 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel E. Figur 11 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel F. Figur 12 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sammenligningseksempel D. Figur 13 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sammenligningseksempel E; og Figur 14 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sammenligningseksempel F.De følgende eksempler illustrerer ulike aspekter ved foreliggende oppfinnelse. De er ikke konstruert for å begrense kravene på noen som helst måte.En 7 dagers farmakokinetisk/farmakodynamisk studie ble utført på 24 friske humane pasienter. Individene omfattet omtrent et likt antall menn og kvinner. I denne studien ble buprenorfin administrert via et transdermalt plaster, beskrevet i WO 96/19975.Det transdermale plaster fremstilles i henhold til beskrivelsen i WO 96/19975 i eksempel 1 som følger: 1,139 g av en 47,83 vekt% polyakrylatløsning med en selvnettverksdannende akrylatkopolymer inneholdende 2-etylheksylakrylat, vinylacetat, akrylsyre (oppløsende middel: etylacetat:heptan:isopropanol:toluen:acetylacetonat i forholdet 37:26:26:4:1), 100 g levulinsyre, 150 g oleyloleat, 100 g polyvinylpyrrolidon, 150 g etanol, 200 g etylacetat og 100 g buprenorfinbase homogeniseres. Blandingen røres i ca. 2 timer, og deretter undersøkes visuelt for å avgjøre om alt fast stoff er blitt oppløst. Tap ved fordamping må kontrolleres ved fremgangsmåten å veie igjen og gjøre opp for løsnings-midlet ved hjelp av etylacetat om nødvendig. Deretter overføres blandingen til en 420 mm vid, gjennomsiktig polyesterfolie, siden overflatevekten av det tørkede pastalag er 80 g pr. m . Polyesterfolien, som kan oppløses igjen ved behandling av silikon, fungerer som et beskyttende lag. Løsningsmidlet fjernes ved tørking med oppvarmet luft som ledes over et fuktig felt. Ved denne varmebehandling fordamper ikke bare løsningsmidlet, men levulinsyren smelter også. Deretter dekkes forseglingsfilmen med en polyesterfolie, 15 u ab. En overflate på ca. 16 cm2 skjæres ved hjelp av et passende skjærings verktøy, og remsene som blir igjen mellom de enkelte anordninger, fjernes. Formuleringen benyttet i eksempel 1 er i alt vesentlig den samme som den som er beskrevet i eksempel 3 i WO 96/19975, som fremstilles ifølge eksempel 1 og bekreftes å omfatte 10 % buprenorfin, 10 % levulinsyre, 10 % polyvinylpyrrolidon, 10 % oleyloleat og 60 % polyakrylat.For å oppnå den nominelle avleveringshastighet på 25 ug/t som er forventet for formuleringen i eksempel 1, er det totale buprenorfin omfattet i det transdermale plaster ca. 10 mg, det aktive overflateareal er a. 12,5 cm , og plasterstørrelsen kan være f.eks.30,6 cm2Doseringsregimet var ett (1) plaster inneholdende 10 mgbuprenorfinbase/plasterreservoar påført individets hud og bibeholdt i kontakt med huden i en tidsperiode på syv (7) dager.Det adhesive plaster med medisineringen som testes ble plassert på den høyre midtaksillære linje på nivået til det femte interkostalrommet, ca. kl 0800 på dag 1. Ved plasterpåsetting ble huden vasket med lunkent såpevann, renset med rent vann og lufttørket. Huden ble ikke skrubbet mens den ble vasket. Appliseringsområdet var relativt hårløst. Hår ble ikke klippet eller barbert. Plastrene ble fjernet ca. kl 0800 på dag 8. Etter plasterfjerning ble plasterstedet ikke vasket eller skrubbet før den siste blodprøven for behandlingsperioden var over. Hvert plaster ble plassert ufoldet på sitt avtakbare deksel, og plasteret/avtakbart deksel-enheten ble plassert tilbake i den riktige posen, som deretter ble sendt til et bioanalytisk laboratorium for analyse av resterende buprenorfin.Blodprøve (10 ml ved hvert tidspunkt) startet på dag 1 og fortsatte deretter ved de følgende tidspunkter: 1 time (predose) og ved regelmessige intervaller deretter i løpet av 7 dagers-doseringsintervallet.Hudobservasjoner på plasterstedet ble utført av forskere som vurderte hudkvaliteten på stedet for det aktuelle medisineringsreservoar av plasteret ved tid 0 (før plassering av plasteret) og 30 minutter etter fjerning av plasteret. Vurderingsskalaen var som følger: Erytem: 0 = ingen synlig rødhet; 1 = svært svak rødhet (knapt synlig); 2 = svak, men veldefinert rødhet; 3 = moderat intens rødhet; 4 = alvorlig erytem (mørkerød misfarging av huden).Ødem: 0 = ingen synlig reaksjon; 1 = svært mildt ødem (knapt synlig); 2 = mildt ødem (hjørner av arealet er veldefinert på grunn av merkbar svelling); 3 = moderat ødem (opptil 1 mm svelling i diameter); 4 = alvorlig ødem (mer enn 1 mm svelling i diameter, utstrakt over hjørnene av plasteret).De følgende farmakokinetiske parametere ble beregnet: AUC(o-siste) (pg-t/ml) - arealet under kurven fra tid null til tid for siste plasmabuprenorfinkonsentrasjon forskjellig fra null, beregnet ved den lineære trapezoidale metode; Cmaks (pg/ml) - maksimal observert plasmabuprenorfinkonsentrasjon i løpet av doseringsintervallet; dersom Cmaks oppstår ved flere enn ett tidspunkt, defineres Tmaks som tidspunktet for første Cmaks; rest = buprenorfin gjenværende i anvendte plastre (mg/plaster).En oppsummering av plasmabuprenorfinkonsentrasjoner (gitt i pikogram pr. milliliter, eller pg/ml) er vist i tabell 1 nedenfor:Gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner fremstilles ytterligere i figur 1 (konsentrasjon pg/ml versus tid (dager)). Det er tydelig fra de farmakokinetiske resultater frembrakt i henhold til eksempel 1 at gjennomsnittlige blodplasmakonsentrasjoner steg jevnt og nådde et maksimum på ca. 3 dagers-tidspunktet for doseringsintervallet (f.eks. ca. 72 timer etter påsetting av plasteret), og deretter forble overraskende relativt stabile gjennom det resterende av doseringsintervallet (f.eks. til ca. 7 dagers-tidspunktet,168 timer etter initiering av doseringsintervallet). Videre er det klart fra buprenorfinplasmakonsentrasjonene at første ordens kinetikk var til stede under de første 72 timer av doseringsintervallet, og i alt vesentlig nulte ordens kinetikk var til stede deretter.En oppsummering av de farmakokinetiske parametere frembrakt i eksempel 1 vises i tabell 2 nedenfor: De følgende farmakodynamiske parametere ble vurdert 5 minutter før hver blodprøve ved å få pasientens svar på flere spørsmål ved å plassere et vertikalt merke ved en passende flekk på en 100 mm visuell analog skala ("VAS"), forankret i én ende ved "ikke i det hele tatt" og i den andre enden ved "grusomt mye". Det første spørsmålet til individet var: "Føler du noen virkning av medikamentet?". Etter at pasienten merket av hans/hennes svar på VAS på dette spørsmål, fremkom svar via VAS i forhold til hvordan individet opplevde (1) kvalme, (ii) svimmelhet og (iii) søvnighet. Resultatene vises i tabell 3. Alle farmakodynamiske parametere ble oppsummert og tabulert. Deretter ble en blandet (lineær eller ikke-lineær) effekt anvendt for å modellere de farmakokinetiske og farmakodynamiske forhold. Resultatene angående farmakodynamiske parametere (VAS) vises i figur 2.Som det fremgår av resultatene vist i tabell 3, var det bare ett tilfelle av en moderat bivirkning, og ingen tilfeller av alvorlige bivirkninger rapportert blant testindividene under appliseringsintervallet. Fra figur 2 kan det ses at nivået av svimmelhet, kvalme og søvnighet synker betydelig etter 3 dager av doseringsintervallet. Andre bivirkninger, slik som hodepine, oppkast og forstoppelse oppsto også sjelden.Tabell 4 viser en oppsummering av mengden medikament som ble målt gjenværende i plastrene som ble fjernet fra individene etter 7 dager. En randomisert, overkrysningsstudie med tre (3) behandlinger ble utført på normale frivillige. Behandlingene besto av sammenligningseksempel A (en enkelt applisering av en transdermal buprenorfinavleveringsanordning), sammenligningseksempel B (en enkelt dose av buprenorfin administrert intravenøst) og sammenligningseksempel C (tre etterfølgende appliseringer hver 3. dag av en transdermal buprenorfinavleveringsanordning anvendt i sammenligningseksempel A). En 10-14 dagers utvaskingsperiode ble innført mellom den første doserings(appliserings)dag for hver behandling. For den transdermale buprenorfinavleveringsanordning ble utvaskingen startet når det tredje sekvensielle plaster ble fjernet. Denne studien var ikke analytisk blind med hensyn til analytiske kjemiske betraktninger og ulike prøvetidspunkter.Den transdermale buprenorfinavleveringsanordning (plaster) anvendt i sammenligningseksemplene A og C, inneholdt 20 mg buprenorfinbase og fremstilles i henhold til eksempel 1. Det ble vurdert at buprenorfinplaster ifølge sammenligningseksemplene A og C ville frembringe ca. den doble dose og ca. den doble relative frigivelseshastighet sammenlignet med buprenorfinplasteret ifølge eksempel 1. For sammenligningseksemplene A og C ble det vurdert at tilnærmet 1,2 mg buprenorfin ville bli frigitt fra plasteret pr. dag, hvilket er ekvivalent med en intravenøs dose på 0,3 mg hver 6. time. Intravenøse referanseinjeksjoner av buprenorfin (sammenligningseksempel B) var 0,3 mg ("Temgesic", til injeksjon 0,3 mg/ml [1 ml/ampulle]).I sammenligningseksempel A ble den transdermale buprenorfinavleveringsanordning (enkeltdose) festet til et relativt hårløst område på et individs høyre toraks på nivå med femte interkostalrom på den midtaksillære linje ca. kl 0800 om morgenen på dag 1 og fjernet ca. kl 0800 om morgenen på dag 4. For sammenligningseksempel A (enkeltdose av en transdermal buprenorfinavleveringsanordning) ble blodprøver tatt som følger: dag 1: 0 (transdermal buprenorfinavleveringsanordning festet), 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 16 timer; dag 2: 0, 6, 12 timer; dag 3: 0, 12 timer; dag 4: 0 (før fjerning), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 6, 12 timer etter fjerning; dag 5: 0, 12 timer; dag 6: 0, 12 timer; dag 7: 0 timer.Med hensyn til sammenligningseksempel B ble intravenøs (IV) injeksjon av 0,3 mg buprenorfin infusert i løpet av 2 minutter ca. kl 0800 om morgenen på dag 1 gjennom en "in-dwelling"-kanyle i høyre antikubitalvene. Blodprøver ved 0,3 mg buprenorfin intravenøst ble utført som følger: dag 1: 0, 1, 2, 3, 5, 10,15, 20, 25, 30, 45 minutter og 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 12, 24 timer; arteriell blodprøve (venstre radialarterie) i de første 4 timer; venøs blodprøve fra 2 timer etter dosering til 24 timer etter dosering. Dermed oppsto arteriell og venøs blodprøvetaking samtidig 2, 3 og 4 timer etter dosering.Med hensyn til sammenligningseksempel C ble den transdermale buprenorfinavleverings-anordning (tre etterfølgende appliseringer) festet til et til et relativt hårløst område på et individs høyre toraks på nivå med femte interkostalrom på den midtaksillære linje ca. kl 0800 om morgenen på dag 1 og fjernet ca. kl 0800 om morgenen på dag 4. Den andre transdermale buprenorfinavleveringsanordningen,50 ug/t, ble plassert rett ved siden av det første plasteret etter at det første ble fjernet på dag 4 ca. kl 0800 om morgenen og fjernet på dag 7 ca. kl 0800 om morgenen. Den tredje transdermale buprenorfinavleveringsanordningen, 50 ug/t, ble plassert rett ved siden av det andre plasteret, men ikke på samme sted som det første plasteret, etter at det andre plasteret ble fjernet på dag 7 ca. kl 0800 om morgenen og fjernet på dag 10 ca. kl 0800 om morgenen. Blodprøver for sammenligningseksempel C ble tatt som følgeretter tre etterfølgende appliseringer av transdermale buprenorfinavleveringsanordninger: dag 1: 0 (transdermal buprenorfinavleveringsanordning festet), 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 16 timer; dag 2: 0, 6, 12 timer; dag 3: 0, 12 timer; dag 4: 0 (før fjerning) og 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 timer (etter festing av den andre transdermale0 (før fjerning) og 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 timer (etter festing av den tredje transdermale buprenorfinavleveringsanordningen); dag 8: 0, 6, 12 timer; dag 9: 0, 12 timer; dag 10: 0 (før fjerning av transdermal buprenorfinavleveringsanordning) og 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 6, 12 timer (etter fjerning); utvaskingsperioden startet etter plasterfjerning på dag 10; dag 11: 0,12 timer; dag 12: 0, 12 timer; og dag 13: 0.De farmakokinetiske variabler bestemt for sammenligningseksemplene A-C var som følger: AUC(o.Siste): pg-t/ml - arealet under kurven beregnet ved den lineære trapezoidale metode, opp til siste observerte verdi;AUC(inf): pg-t/ml - arealet under kurven beregnet ved hjelp av den lineære trapezoidale metode;Cmaks: pg/ml - maksimum målte plasmabuprenorfin i løpet av den spesifiserte tidsperiode;Tmaks: timer - tid for måling av maksimumsplasmabufrenorfin; når maksimumsverdien oppstår ved flere enn ett tidspunkt, defineres Tmaks som det første tidspunktet med denne verdi;T(i/2)eim: plasmahalveringstid for buprenorfineliminering, definert som In2/Keim, der Keim er den tilsynelatende første ordens eliminasjonskonstant. Eliminasjons- hastighetskonstanten fremkommer ved vinkelkoeffisienten på den siste del av plasmakonsentrasjonstidskurven bestemt ved regresjonsanalyseteknikker;T(i/2)abs: absorpsjonshalveringstiden for transdermal buprenorfineliminering, definert som In2/Kabs, der Kabs er den tilsynelatende første ordens absorpsjonskonstant. Absorpsjonshastigheten ble beregnet bare for det transdermale buprenorfin;Cl: ml/min eller l/t - total clearance karakterisert ved rensing av det hypotetiske plasmavolum av medikament pr. tidsenhet;Va: 1 eller l/kg - hypotetisk volum der medikamentet distribueres i kroppen; ogabsorpsjonshastighet: ug/t - den hastighet som buprenorfin trenger inn i systemisk sirkulasjon med.Plasmakonsentrasjonsdata ble analysert ved hjelp av standard ikke-avdelingsvise og avdelingsvise teknikker for å avlede farmakokinetiske parametere. I tillegg ble ulike eksploratoriske fremgangsmåter omfattende tilpasning av intravenøse data til farmakokinetiske modeller for å bestemme hvilken modell som best beskriver dataene, og dekonvolveringsanalyser for å bestemme absorpsjonshastigheten, utført. Andre parametere, slik som clearance, distribusjonsvolum, absorpsjonshastighet, mengde absorbert og biotilgjengelighet ble bestemt ved enten standard ikke-avdelingsvise eller avdelingsvise analyser eller eksploratoriske fremgangsmåter. De intravenøse data ble også analysert ved hjelp av avdelingsvise modelleringsteknikker.En oppsummering av plasmabuprenorfinkonsentrasjoner for sammenligningseksempel A vises i tabell 5 nedenfor: En oppsummering av plasmabuprenorfinkonsentrasjoner (pg/ml) for sammenligningseksempel C ved hvert prøvetidspunkt vises i tabell 6 nedenfor: En oppsummering av gjennomsnittlige plasmabuprenorfinkonsentrasjoner (pg/ml) ved hvert prøvetidspunkt for sammenligningseksempel B (buprenorfin intravenøst, 0,3 mg enkeltdose) vises i tabell 7 nedenfor: En oppsummering av gjennomsnittlig maksimal konsentrasjon (Cmaks) for sammenligningseksemplene A-C målt i pg/ml vises i tabell 8 nedenfor: En oppsummering av Tmaks-verdier fremskaffet i sammenligningseksemplene A-C vises i tabell 9 nedenfor: Tabell 10 viser en oppsummering av arealet under kurven (AUC) (O-t) for sammenligningseksemplene A-C: Farmakodynamikken ble bestemt via VAS-"medikamenteffekt"-observasjoner. Individet ble spurt: "Føler du noen virkning av medikamentet?". Individet vurderte spørsmålet ved å plassere et vertikalt merke langs en 100 mm visuell analog skala(VAS) forankret i den ene enden ved "ikke i det hele tatt" og i den andre enden ved "grusomt mye". "Medikamenteffekt"-spørsmålet ble vurdert rett før hver blodprøve under studien. Følgende bivirkninger ble utløst rett før blodprøvetaking ved anvendelse av VAS: kvalme; svimmelhet og søvnighet. Asymmetriske blodprøver ble anvendt i studien på grunn av antall prøvetidspunkter.De farmakokinetiske resultater (konsentrasjon i pg/ml versus timer) for sammenligningseksemplene A-C vises i henholdsvis figurene 3-5. Figur 4 viser plasmakonsentrasjonen frembrakt dividert med 100. De farmakodynamiske resultater (PD-variabler (VAS)) for sammenligningseksemplene A-C vises i henholdsvis figurene 6-8.Med hensyn til figur 5 antas det at en buprenorfinplasmakonsentrasjon på 100 pg/ml er en minste effektiv konsentrasjon, og kurven demonstrerer huddepoteffekten beskrevet heri. Ved å undersøke slutten av kurven fra tidspunktet der den transdermale avleveringsanordning fjernes fra pasientens hud, synes det som om buprenorfinplasmanivåer ved eller over 100 pg/ml opprettholdes i omtrent ytterligere 24 timer (det vil si fra 216 timer til 240 timer). Følgelig bør det begrunnes at det er en analgesi i ytterligere 24 timer etter fjerning av anordningen fra pasientens hud. Sikkert er det at det er en buprenorfinplasmakonsentrasjon som eksisterer under den tidsperioden som en fagperson innen teknikken ville assosiere med analgesi. Gitt reseptorbindingsegenskapene til dette medikament og det faktum at det er blitt rapportert at den kliniske halveringstid av dette medikament kan være flere dager, er det i tillegg mulig at analgesi kan opprettholdes selv for lenger enn 7 dager (f.eks. ca. 10 dager) når det antas at anordningen fjernes fra huden 7 dager etter initiell påføring.Bioekvivalenten mellom en transdermal buprenorfinavleveringsanordning ifølge eksempel 1 er sammenlignet med identisk fremstilte plastre med ulik størrelse og derfor ulik mengde buprenorfininnhold.Sammenligningseksempel D benytter et plaster med identisk størrelse og inneholdende den samme mengde buprenorfin som eksempel 1. Det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster er 10 mg, det aktive overflateareal er 12,5 cm , og plasterstørrelsen er 30,6 cm . I sammenligningseksempel E benyttes to plastre, hvert plaster inkluderer totalt ca. 5 mg buprenorfin, og har et aktivt overflateareal på 6,25 cm2 og en plasterstørrelse på 19,4 cm2. Sammenligningseksempel F tillater bestemmelse av doseproporsjonaliteten av en transdermal buprenorfinavleveringsanordning (plaster) som har dobbel dose sammenlignet med eksempel 1.1 sammenligningseksempel F er det totale buprenorfininnhold i det transdermale plaster 20 mg, det aktive overflateareal er på 25 cm2 og plasterstørrelsen 51,8 cm2. Studien ble utført via en treveis overkrysningsdesign. Plastrene ble værende på plass i 72 timer og deretter fjernet.Tabell 11 viser en oppsummering av gjennomsnittligeplasmabuprenorfinkonsentrasjoner (pg/ml) ved hvert prøvetidspunkt for sammenligningseksempel D:Tabell 12 viser en oppsummering av de farmakokinetiske parametere for sammenligningseksempel D: Tabell 13 viser en oppsummering av gjennomsnittlig plasmabuprenorfinkonsentrasjon for sammenligningseksempel E: Tabell 14 viser en oppsummering av de farmakokinetiske parametere for sammenligningseksempel E: Tabell 15 viser en oppsummering av gjennomsnittlig plasmabuprenorfinkonsentrasjon for sammenligningseksempel F: Tabell 16 viser en oppsummering av dosekorrigerte farmakokinetiske parametere for sammenligningseksempel F. Verdiene er beregnet basert på en Cmaks-verdi som er halv-parten av den aktuelle rapporterte verdi:Tabell 17 viser en oppsummering av buprenorfinplasterrestene for hvert av sammenligningseksemplene D-F: De farmakokinetiske resultater (konsentrasjon i pg/ml versus timer) for sammenligningseksemplene D-F er vist i henholdsvis figurene 9-11. De farmakokinetiske resultater (PD-variabler (VAS)) for sammenligningseksemplene A-C er vist i henholdsvis figurene 12-14.For enkelt å vurdere resultatene frembrakt ved å sammenligne foreliggende oppfinnelse med sammenligningseksemplene er de følgende tabeller laget.Tabell 18 viser en direkte sammenligning av plasmakonsentrasj onene frembrakt i eksempel 1 (et 10 mg buprenorfinplaster opprettholdt i kontakt med individets hud i 7 dager) med sammenligningseksempel A (20 mg buprenorfinplaster bibeholdt på individets hud i bare 3 dager, deretter fjernet) og med sammenligningseksempel C (tre etterfølgende påføringer av et 20 mg buprenorfinplaster bibeholdt på individets hud i bare 3 dager, deretter fjernet). For å sammenligne plasmakonsentrasjonene presenteres også plasmakonsentrasjonene fra sammenligningseksemplene A og C ved 50 'bo-konsentrasjonene for hvert tidsintervall: Dataene presentert i tabell 18 viser overraskende at plasmanivåer som effektivt frembringer analgesi, var til stede i eksempel 1 (plaster bibeholdt på huden i 7 dager) selv 7 dager etter påsetting av plasteret; mens i sammenligningseksempel A (plaster fjernet etter 3 dager) falt blodnivåene dramatisk med en gang plasteret ble fjernet, slik at plasmanivåer som ville være indikative for ineffektiv behandling for dosen av buprenorfin, oppsto kort tid etter fjerning av plasteret. På den annen side er det når det gjelder sammenligningseksempel C, tydelig at plasmanivåene frembrakt fra 3 dagers sekvensiell administrering av buprenorfinplaster resulterte i en signifikant økning i Cmaks-nivåer i løpet av hver dag av doseringsintervallet. Dette faktum bekreftes ved den grafiske fremstilling av plasmakonsentrasjonen over tid for sammenligningseksempel C, vist i figur 3.1 motsetning forble plasmanivået i eksempel 1 på et vesentlig nivå i løpet av tidsrommet på 72 timer til 168 timer etter påføring av plaster. Resultatene indikerer at foreliggende oppfinnelse har den overraskende fordel at den reduserer total plasmakonsentrasjon av buprenorfin nødvendig for å tillate at pasientene opplever effektiv analgesi. Når VAS-resultatene grafisk fremstilt for eksempel 1 videre sammenlignes med sammenligningseksempel C, er det tydelig at bivirkningene var betydelig redusert ifølge fremgangsmåten i eksempel 1 i løpet av 7 dagers-doseringsintervallet. Ytterligere fordeler oppnås fra oppfinnelsen med hensyn til andre administrasjonsmåter enn transdermalt, der store plasmakonsentrasjonstopper oppnådd i tidligere kjent teknikk, f.eks. ved intravenøs dosering, kan unngås. I sammenligningseksempel B ble f.eks. en Cmaks høyere enn ca. 30 000 pg/ml frembrakt.Tabell 19 viser en direkte sammenligning av plasmakonsentrasj onene i eksempel 1 (et 10 mg buprenorfinplaster bibeholdt i kontakt med individets hud i 7 dager) med sammenligningseksempel D (samme 10 mg buprenorfinplaster bibeholdt på individets hud i bare 3 dager, deretter fjernet) og med sammenligningseksempel E (to 5 mg buprenorfinplastre bibeholdt på individets hud i bare 3 dager, deretter fjernet): Resultatene vist i tabell 19 bekrefter at foreliggende oppfinnelse frembringer effektive plasmanivåer i løpet av 7 dagers-perioden; mens dersom plasteret inneholdende den samme dose fjernes etter 3 dager, faller buprenorfinplasmanivåene raskt i løpet av det neste 24 timers intervall til nivåer som vil være indikative for ineffektiv behandling for dosering av buprenorfin. Dette resultat er overraskende sett i lys av det faktum at plastrene er utformet for å frembringe effektive analgesinivåer av buprenorfin bare for en 3 dagers periode - disse plastrene er ikke utformet for å frembringe effektive plasmanivåer av buprenorfin over en vesentlig lengre tidsperiode. (Det må bemerkes at de absolutte gjennomsnittlige plasmanivåer i eksempel 1 ogsammenligningseksemplene ikke er direkte sammenlignbare, da disse resultater er tatt fra ulike studier som involverer ulike individer etc.)Ytterligere overraskende resultater er tydelige fra dataene vist i tabell 20 nedenfor, som sammenligner mengden buprenorfin gjenværende i de transdermale avleveringsanordninger i eksempel 1 med spesielle sammenligningseksempler, så vel som deres relative frigivelseshastigheter: Den totale mengde buprenorfin frigitt i eksempel 1 (1,40 mg) kan uttrykkes som 0,2 mg buprenorfin administrert pr. dag, som et gjennomsnitt i løpet av 7 dagers-doseringsintervallet. I motsetning frigir sammenligningseksempel E (samme plaster over 3 dager) totalt 1,23 mg, som kan uttrykkes som 0,41 mg buprenorfin administrert pr. dag. Sammenlignes den kumulative mengde frigitt i eksempel 1 med sammenligningseksempel D, blir det klart at foreliggende oppfinnelse resulterer i halve dosen (mg/plaster/dag) som ville bli administrert basert på tidligere kjent metodologi. Videre er det klart at nesten hele buprenorfindosen i eksempel 1 frigis i løpet av de første 72 timer (3 dager) - 1,23 mg frigitt fra 10 mg-plasteret i løpet av 3 dager er 87,86 % av de 1,4 mg frigitt fra samme plaster i løpet av 7 dager. Det er overraskende at analgesi kan opprettholdes ved den svært lave mengden buprenorfin frigitt fra 10 mg-plasteret i løpet av 72-168 timers-doseringsintervallet.Videre indikerer resultatene at i løpet av de første 72 timer frigis buprenorfin vesentlig ifølge første ordens kinetikk, mens i løpet av 72-168 timers-tidsperioden etter administrering frigis buprenorfin vesentlig ifølge nulte ordens kinetikk. Dette bekreftes ved plasmakonsentrasjonskurven vist for eksempel 1 i figur 1. Følgelig oppnås i løpet av de første 72 timer etter administrering en relativ frigivelseshastighet på 17,1 ug/t (1,23 mg dividert med 72 timer); mens fra 72 til 168 timer etter administrering kan den relative frigivelseshastighet senkes til bare 1,77 ug/t (1,40 mg minus 1,23 mg = 0,17 mg dividert med 96 timer), samtidig som effektive analgesinivåer av buprenorfin opprettholdes hos humane pasienter.
Claims
1.Buprenorfin transdermal avleveringsanordning for anvendelse ved smertebehandling av en human pasient for dosering over et 7 dagers intervall, der den transdermale avleveringsanordning omfatter et støttelag som er impermeabelt for buprenorfin og et trykksensitivt adhesivreservoarlag, der reservoarlager omfatter 10 til 95 vekt% polymert materiale, 0.1 til 40 vekt% mykgjøringsmiddel utvalgt fra dodecanol, undecanol, octanol, estere av karboksylsyrer, diestere av dikarboksylsyrer, triglycerider og multivalente alkoholer og 0.1 til 30 vekt% buprenorfin. ZBuprenorfin transdermal avleveringsanordning ifølge krav 1, der reservoarlaget også omfatter 0.1 til 30 vekt% løsningsmiddel for buprenorfin utvalgt fra løsningsmidler med minst en syregruppe
Drawings

Priority

24.02.1997 US 60/038,91929.09.1997 US 08/939,068

Patent classes

IPC classesA61K 31/485A61K 9/70CPC classesA61K 31/485A61K 9/70

Citations

No publications found

Applicants, owners and inventors

Owners
Mundipharma AS
Dicks vei 10B 1366 LYSAKER NO (BÆRUM Municipality, Akershus county)Org. number: 982188768Inventors
Robert Francis Kaiko
10 Northfield Woods Road CT06883 WESTON US
Paul D Goldenheim
4 Bald Hill Place CT06897 WILTON US
Robert F Reder
2 Mercia Lane CT06830 GREENWICH US

Agent

ZACCO NORWAY AS
ZACCO NORWAY AS

Org. number: 982702887

Name and address are automatically synchronized with the Brønnøysund Register Centre.

Open in The Brønnøysund Register Centre
Postboks 488 0213 OSLO NO (OSLO Municipality, Oslo county)
Org. number: 982702887
Reference: P60901663NO08 ASO

Status history

Payment history

Oppositions and appeals

No oppositions or appeals

Administrative limitation

No administrative limitation

Liens and licences

No liens or licenses registered

Gazette entries

No Gazette entries foundOnly events from 2024.03.04 and onwards are shown.